激素替代療法：獲益還是風(fēng)險(xiǎn)

陳 莉，馬曉娟，史大卓

激素替代療法(hormone-replacement therapy，HRT)指當(dāng)機(jī)體缺乏激素，并由此發(fā)生或?qū)l(fā)生健康問題時(shí)，需要給予外源性激素活性藥物以糾正激素不足[1]。因激素替代療法能夠緩解因卵巢功能衰退致雌激素分泌不足而出現(xiàn)的更年期癥狀，受到更年期女性的歡迎[2-3]。隨著激素替代療法在臨床應(yīng)用的增多，越來越多的觀察性數(shù)據(jù)顯示，激素替代療法可以減輕骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默病、冠心病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。但21世紀(jì)初，由婦女健康倡議(Women′s Health Initiative，WHI)發(fā)起的5.2年的臨床研究顯示，激素替代療法的使用增加了冠心病和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，許多女性因此停用激素替代療法[7]。因此，關(guān)于是否使用激素替代療法和臨床中如何使用激素替代療法的爭議相繼出現(xiàn)。

更年期綜合征是指女性絕經(jīng)前后性激素波動(dòng)或減少所致的一系列以自主神經(jīng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群，又稱為圍絕經(jīng)期綜合征[8]。常見癥狀有月經(jīng)不規(guī)律，伴有血管舒縮癥狀和神經(jīng)心理癥狀，如潮熱出汗、煩躁易怒、焦慮抑郁、失眠、陰道干燥、尿頻、尿急和尿痛等[9-10]。此外，女性更年期后心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率明顯增多[5-6]。目前，應(yīng)用于更年期女性癥狀緩解和疾病防治的西醫(yī)藥物主要是雌激素類藥物，因此，探討激素替代療法適合的時(shí)間和劑量顯得尤為重要。

相關(guān)指南建議女性在絕經(jīng)后10年內(nèi)使用激素替代療法緩解癥狀；絕經(jīng)早期或原發(fā)性卵巢功能不全的女性，要到絕經(jīng)的平均年齡再使用激素替代療法；更年期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征，建議使用陰道療法[1，11-13]。此外，建議在沒有血管舒縮癥狀的情況下使用激素替代療法來預(yù)防骨質(zhì)疏松[13]。中醫(yī)藥在治療更年期綜合征中有其獨(dú)特的優(yōu)勢，且臨床療效較好，因此，亟待應(yīng)用于臨床，以期緩解更年期癥狀和提高生活質(zhì)量[14-15]。

1 激素替代療法的早期研究：獲益

激素替代療法始于20世紀(jì)40年代，流行于20世紀(jì)60年代，風(fēng)靡至20世紀(jì)90年代。隨著激素替代療法在臨床中的廣泛應(yīng)用，許多觀察性研究對激素替代療法進(jìn)行了療效評價(jià)，表明激素替代療法不僅可以緩解更年期癥狀，還可以降低冠心病、骨質(zhì)疏松和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。

Coope等[2]通過3個(gè)月雌激素治療的雙盲研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以緩解潮熱，提高外源性凝血因子Ⅶ和Ⅹ的水平以加快凝血酶源時(shí)間。Lind等[16]通過絕經(jīng)后女性使用激素替代療法的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，激素替代療法可以緩解潮熱和出汗，降低促卵泡激素、黃體生成激素和血漿膽固醇水平，建議更年期女性周期性的使用激素替代療法 6～12個(gè)月以緩解癥狀。此外，研究指出，如果較長時(shí)間使用激素替代療法，應(yīng)定期觀察子宮情況以排除子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，表明激素替代療法的長期應(yīng)用可能存在一些風(fēng)險(xiǎn)。Sonnendecker等[17]對22名接受子宮切除術(shù)的更年期女性進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單用妊馬雌酮可以升高17β-雌二醇水平(P<0.001)，明顯減低卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(P<0.01)水平，還可以明顯改善更年期癥狀。越來越多的臨床研究表明，激素替代療法可以緩解更年期女性潮熱出汗、煩躁易怒、焦慮抑郁和失眠等癥狀，提高生活質(zhì)量[18-20]。

Sporrong等[21]對60例絕經(jīng)后有更年期癥狀的女性予以不同的雌激素治療后，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和血清膽固醇均降低(P<0.05)。Walsh等[6]對基線血脂正常的絕經(jīng)后健康女性進(jìn)行了隨機(jī)雙盲交叉研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后低劑量口服雌激素降低了LDL水平和增加了高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平(P<0.05)，保護(hù)女性免受動(dòng)脈粥樣硬化。Castelo-Branco等[22]對90例卵巢切除術(shù)后進(jìn)行激素替代療法治療的女性隨訪1年，發(fā)現(xiàn)卵巢切除術(shù)后LDL、載脂蛋白B和動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)升高，而激素替代療法治療后血漿LDL、載脂蛋白B和動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)下降，HDL和載脂蛋白A1升高。更多的臨床研究都顯示激素替代療法可以通過減低LDL和升高HDL水平而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[23-25]。

Christiansen等[26]對94名健康絕經(jīng)后女性進(jìn)行了雌激素治療對前臂骨礦含量(forearm bone mineral content，BMC)的隨機(jī)試驗(yàn)，與安慰劑組比較，3年的激素治療增加了BMC(P<0.001)，停止使用激素后，骨丟失率在兩組中相同。Stevenson等[4]通過隨機(jī)對照試驗(yàn)對66名絕經(jīng)早期的女性進(jìn)行激素替代療法治療，與對照組相比，激素替代療法治療組椎骨和尾骨骨密度增加，骨轉(zhuǎn)化減少。Christiansen等[27]通過前瞻性的開放對照試驗(yàn)，對18名健康絕經(jīng)后女性予以激素替代療法治療，19名予以安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)激素替代療法組BMC穩(wěn)定，骨轉(zhuǎn)化降低到絕經(jīng)前水平，血清總膽固醇和LDL降低，而安慰劑組則效果相反。Marslew等[28]將年齡45～54歲的健康更年期女性隨機(jī)分為雌激素治療組和安慰劑組，與安慰劑組比較，雌激素治療組BMC和脊柱骨密度水平增加(分別增加了0.5%～1%和4%～5%)，骨轉(zhuǎn)化降低到絕經(jīng)前水平，總膽固醇和LDL降低，更年期癥狀明顯緩解。說明激素替代療法可以降低更年期女性骨轉(zhuǎn)化和改善骨質(zhì)疏松。

Schneider等[5]通過一項(xiàng)30周的隨機(jī)、雙盲、對照、平行和多中心的臨床研究，評價(jià)激素替代療法對患有阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease，AD)的318名更年期女性的療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，激素替代療法組阿爾茨海默病認(rèn)知評估量表評分、臨床醫(yī)生訪談的改變印象和簡易精神狀態(tài)檢查都有明顯改善(P<0.05)，說明激素替代療法可以改善AD病人的認(rèn)知功能障礙。Asthana等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計(jì)的臨床研究，評估12名絕經(jīng)后AD女性服用8周雌激素后的認(rèn)知功能情況，與安慰劑組比較，雌激素治療后注意力和語言記憶有明顯改善(P<0.05)，認(rèn)知功能提高(P<0.05)。隨著研究的進(jìn)展，越來越多的臨床證據(jù)表明激素替代療法可以提高AD病人的認(rèn)知功能[30-32]。

綜上所述，20世紀(jì)60～90年代的臨床研究及后期隨訪，表明激素替代療法可以緩解更年期癥狀，降低冠心病、骨質(zhì)疏松和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，而關(guān)于使用激素替代療法的劑量、時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)的研究相對較少。但部分學(xué)者也提出了相關(guān)問題，如Selby等[33]探討了雌激素使用劑量，發(fā)現(xiàn)更年期女性在癥狀緩解和骨重吸收等方面取決于雌激素的使用劑量(15 pmol/L)，超過該劑量會(huì)產(chǎn)生副作用而沒有臨床獲益。Vassilopoulou-Sellin等[34]提出患有乳腺癌疾病風(fēng)險(xiǎn)的更年期女性不要使用激素替代療法，但并沒有提出可靠的證據(jù)來論證此風(fēng)險(xiǎn)，說明在激素替代療法的使用方面，已經(jīng)有爭議出現(xiàn)，即激素替代療法的使用有很多的獲益，但是風(fēng)險(xiǎn)問題同樣存在，需要更多的臨床研究來進(jìn)一步確定激素替代療法的使用會(huì)帶來哪些風(fēng)險(xiǎn)，而這些風(fēng)險(xiǎn)是否可以根據(jù)使用時(shí)間和劑量，或者聯(lián)合其他藥物而改善。

2 激素替代療法的中期研究：風(fēng)險(xiǎn)

盡管幾十年來積累了大量的觀察數(shù)據(jù)，但健康絕經(jīng)后女性使用激素的風(fēng)險(xiǎn)和益處的平衡仍然不確定。WHI更多的將這個(gè)平衡點(diǎn)用在評估更年期女性心血管疾病、乳腺癌、結(jié)直腸癌和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。1993年—1998年WHI招募了161 809名50～79歲的基線子宮完整的更年期女性，予以妊馬雌酮聯(lián)合醋酸甲羥孕酮或安慰劑治療，平均干預(yù)時(shí)間為5.2年，發(fā)現(xiàn)每10 000人中，雌激素聯(lián)合孕激素引起的絕對額外風(fēng)險(xiǎn)增加了7個(gè)冠心病事件、8個(gè)中風(fēng)事件、8個(gè)靜脈血栓事件和8個(gè)乳腺癌事件，降低了6個(gè)結(jié)直腸癌和5個(gè)髖部骨折，但全因死亡率在試驗(yàn)期間沒有受到影響，表明總體健康風(fēng)險(xiǎn)超過使用雌激素聯(lián)合孕激素的益處，與慢性疾病的一級預(yù)防不符，不建議使用此種治療方法[7]。

Anderson等[35]開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入10 739名年齡50～79歲進(jìn)行了子宮切除術(shù)的絕經(jīng)女性，予以妊馬雌酮或安慰劑治療。發(fā)現(xiàn)在6.8年的治療后，妊馬雌酮增加了腦卒中和靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，降低了髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，沒有影響冠心病和乳腺癌的發(fā)病率，說明妊馬雌酮不被推薦用于絕經(jīng)后女性的慢性病預(yù)防。Simon等[36]將2 763例絕經(jīng)后女性隨機(jī)分為雌激素聯(lián)合孕激素或安慰劑治療組，在4.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)激素替代療法治療對絕經(jīng)后女性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)無顯著影響。Grady等[37]開展了4.1年的隨機(jī)雙盲和安慰劑對照試驗(yàn)，共納入2 763例平均年齡為67歲的患有冠心病的更年期女性，并進(jìn)行了2.7年的隨訪，治療組予以妊馬雌酮或醋酸甲羥孕酮，對照組予以安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)激素替代療法沒有降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。Chlebowski等[38]將27 347名年齡50～79歲、既往沒有乳腺癌病史絕經(jīng)后女性，隨機(jī)分為妊馬雌酮聯(lián)合醋酸甲羥孕酮或安慰劑治療組(無子宮切除術(shù))，以及妊馬雌酮或安慰劑治療組(子宮切除術(shù))。在7.2年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，有子宮切除術(shù)的更年期女性在單用妊馬雌酮后，與更低的乳腺癌發(fā)生率和死亡率相關(guān)，但是在子宮完整的更年期女性中，妊馬雌酮聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療組明顯增加了乳腺癌發(fā)生率而不影響乳腺癌死亡率。其他關(guān)于激素替代療法治療對乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的分析發(fā)現(xiàn)雌激素聯(lián)合孕激素治療增加了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。在靜脈血栓栓塞和激素替代療法治療的風(fēng)險(xiǎn)上，研究發(fā)現(xiàn)更年期女性使用激素替代療法增加了凝血酶原和纖溶，進(jìn)而增加了靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[41-43]。

3 激素替代療法的目前看法：權(quán)衡利弊

隨著臨床研究的進(jìn)展，激素替代療法使用的風(fēng)險(xiǎn)和獲益有更多的證據(jù)。越來越多的研究指出，在對激素替代療法進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)應(yīng)考慮到更年期女性開始使用時(shí)間、臨床持續(xù)使用時(shí)間、劑量和聯(lián)合孕激素使用的問題。

2006年，WHI首次對妊馬雌酮干預(yù)更年期女性冠心病的結(jié)局進(jìn)行了年齡分層，研究發(fā)現(xiàn)對相對年輕的女性(50～59歲)中，臨床獲益更大，如冠心病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率明顯降低，更年期癥狀也有較好的緩解；而對相對年老的女性(>60歲)，臨床風(fēng)險(xiǎn)更大，如冠心病、乳腺癌、腦卒中和靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加[44]。Manson等[45]共納入27 347名年齡50～79歲絕經(jīng)后女性，干預(yù)措施包括兩種：1種是子宮完整的女性接受妊馬雌酮聯(lián)合醋酸甲羥孕酮或安慰劑治療，另一種是子宮切除術(shù)后的女性單用妊馬雌酮或安慰劑治療，第1種干預(yù)平均持續(xù)5.6年，第2種干預(yù)平均持續(xù)7.2年，研究發(fā)現(xiàn)在妊馬雌酮聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療組中，乳腺癌、中風(fēng)、肺栓塞、癡呆(年齡≥65歲的女性)和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，獲益包括更年期癥狀緩解、髖部骨折和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低；在單用妊馬雌酮治療組中，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但在全因死亡率和心肌梗死方面風(fēng)險(xiǎn)降低。Schierbeck等[46]通過非盲、隨機(jī)、對照試驗(yàn)，納入1 006名年齡在45～58歲的有絕經(jīng)或圍絕經(jīng)期癥狀的健康女性，治療組予以雌二醇聯(lián)和炔諾酮醋酸酯(子宮完整)或單用雌二醇(子宮切除)，對照組予以安慰劑治療。發(fā)現(xiàn)10年的干預(yù)后，絕經(jīng)后早期接受激素替代療法治療的女性死亡率、心力衰竭或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯減低，而癌癥、靜脈血栓栓塞和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。

Limburg等[47]通過對41 836名55～69歲的女性進(jìn)行激素替代療法治療，研究發(fā)現(xiàn)激素替代療法降低了結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。Abdel-Rahman等[48]評估了激素替代療法對肺癌的發(fā)生率和死亡率的影響，試驗(yàn)納入77 911名無肺癌病史的55～74歲的女性，發(fā)現(xiàn)激素替代療法似乎與較低的肺癌發(fā)生率和死亡率有關(guān)。Chlebowski等[49]通過對16 608名更年期女性進(jìn)行5.6年的激素替代療法治療并進(jìn)行了13年的隨訪，發(fā)現(xiàn)激素替代療法降低了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

綜上所述，激素替代療法在臨床應(yīng)用中有獲益也有風(fēng)險(xiǎn)，如何權(quán)衡其利弊，最大限度地改善更年期綜合征和提高絕經(jīng)后女性生活質(zhì)量需要根據(jù)實(shí)際病情具體探討。

4 小結(jié)與展望

更年期綜合征是女性在圍絕經(jīng)期時(shí)的主要不適癥狀，且隨著內(nèi)源性雌激素水平的降低，心血管事件和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。相關(guān)指南建議在絕經(jīng)期開始后10年內(nèi)使用激素替代療法緩解癥狀；對于絕經(jīng)早期或原發(fā)性卵巢功能不全的女性，至少要到絕經(jīng)的平均年齡再使用激素替代療法；對于更年期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征，建議使用陰道療法[1，11-13]。

激素替代療法在臨床的應(yīng)用中獲益和風(fēng)險(xiǎn)并存，權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以確定具體的激素替代療法方案。許多風(fēng)險(xiǎn)并不直接影響更年期女性的生命，有的風(fēng)險(xiǎn)(如乳房壓痛、腹脹和情緒改變等)是可以通過調(diào)整激素替代療法的劑量和劑型來解決[50-51]。需要指出的是，在臨床應(yīng)用中要考慮的是嚴(yán)重到威脅生命的問題，比如靜脈血栓和某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但在較年輕的更年期女性中，這些風(fēng)險(xiǎn)同安慰劑組沒有明顯差異[39-41]。前期的觀察性數(shù)據(jù)和臨床研究都指出，激素替代療法的使用要明確年齡分層，年齡小于60歲的女性單用雌激素比年齡大于60歲的女性更有益，特別是在緩解更年期癥狀、減輕冠心病、骨質(zhì)疏松和認(rèn)知功能障礙等方面[44，52-53]。此外，55～60歲的更年期女性，激素替代療法應(yīng)當(dāng)開始減量并逐漸停止，以預(yù)防激素替代療法帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

西醫(yī)藥在治療女性更年期綜合征時(shí)，獲益和風(fēng)險(xiǎn)并存，隨著年齡增加，風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，因此，臨床應(yīng)用中亟需拓展新的防治方法。中醫(yī)對更年期綜合征的認(rèn)識歷史悠久，近年來的研究也取得了很大的進(jìn)展，特別是從肝腎論治更年期綜合征取得了較好的臨床療效[14-15，54]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論中論述了肝腎與更年期綜合征的關(guān)系，如《素問·上古天真論》中有關(guān)女子生理周期變化的論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七，天癸至，任脈通，太沖脈盛……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”指出女子的生長壯老、經(jīng)帶胎產(chǎn)等皆與腎密切相關(guān)?！端貑枴ち?jié)藏象論》云：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也?！焙汀度~氏女科證治》云：“婦人四十六七歲，肝腎二經(jīng)氣血虧損?！敝赋隽伺痈昶跁r(shí)的癥狀和肝腎氣血虧虛的密切關(guān)系，肝藏血，腎藏精，肝腎陰血虧虛，虛火內(nèi)生，則五心煩熱，汗出，失眠，煩躁易怒，月經(jīng)周期不規(guī)律，月經(jīng)量少[55-56]?；诟文I與更年期綜合征的密切關(guān)系，中醫(yī)藥在治療更年期綜合征方面有獨(dú)特的優(yōu)勢。臨床中需要辨證論治，以滋陰補(bǔ)肝腎為根本，陰陽兼顧、氣血同補(bǔ)，同時(shí)注意清熱降火、理氣活血以治標(biāo)。常用的中藥有熟地黃、山茱萸、白芍、枸杞子等，其中熟地黃滋陰補(bǔ)腎、填精益髓，山茱萸滋補(bǔ)肝腎、收斂固澀，白芍養(yǎng)血柔肝，枸杞子滋腎精、補(bǔ)肝血。常用的中藥處方有逍遙散、六味地黃丸和半夏厚樸湯等。臨床中根據(jù)更年期女性的具體情況辨證施治，往往能取得較好的療效。如彭婧嬪等[57]探討滋陰疏肝湯聯(lián)合戊酸雌二醇對更年期綜合征病人性激素水平及生存質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)雌激素聯(lián)合滋陰疏肝湯能降低黃體生成素和促卵泡激素的水平，明顯改善了更年期癥狀和提高了生活質(zhì)量。王雷芳[58]通過對比補(bǔ)腎寧心湯和戊酸雌二醇片對更年期綜合征的臨床療效，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎寧心湯對更年期綜合征總有效率和中醫(yī)癥狀療效總有效率高于戊酸雌二醇片。越來越多的臨床研究表明，中醫(yī)藥在治療更年期綜合征方面有較好的療效[59-60]。

綜上所述，年齡<60歲，絕經(jīng)<10年，無子宮切除術(shù)的更年期女性，如果正在尋求血管舒縮癥狀的治療，指南建議與病人談?wù)摷に靥娲煼ǖ娘L(fēng)險(xiǎn)和獲益后，予以雌激素治療，并根據(jù)病人的年齡和具體情況及時(shí)調(diào)整藥物劑量和劑型。在3～5年的激素治療后，應(yīng)該嘗試減量并最終停止治療。如果更年期癥狀有持續(xù)，可以低劑量或經(jīng)皮治療，并定期評估風(fēng)險(xiǎn)和獲益。此外，因中醫(yī)藥有良好療效，可以進(jìn)一步將其運(yùn)用到臨床中防治更年期綜合征，中西醫(yī)并治，改善更年期女性的不適癥狀和提高生活質(zhì)量。