原發(fā)性肝癌常見(jiàn)中醫(yī)證型的臨床指標(biāo)研究概況

秦 揶，解新科，寇小妮

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

肝癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于早期具有隱匿性，不易診斷，而晚期進(jìn)展速度快，加之惡性程度高、易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝癌患者大都預(yù)后差、中位生存期短、生存質(zhì)量差等[1]。近年來(lái)我國(guó)肝癌的發(fā)病率呈逐年上升趨向[2-3]，據(jù)癌癥的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析[4]，我國(guó)肝癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第4 位，死亡率高居第2 位。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用化療、放療、介入及手術(shù)等手段治療，但這些治療方法通常會(huì)給患者造成一定的不良反應(yīng)，并且在提高患者生存質(zhì)量方面作用有限[5-6]。中醫(yī)學(xué)通過(guò)辨證論治，從整體入手，在防治肝癌、減輕放化療不良反應(yīng)、提升患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)中位生存期等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[7]。本文就目前肝癌常見(jiàn)證型的相關(guān)客觀(guān)指標(biāo)進(jìn)行論述，以期為臨床辨證客觀(guān)化、規(guī)范化提供一定的借鑒依據(jù)。

1 肝癌的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“肝癌”病名，其臨床表現(xiàn)常為脅痛、腹內(nèi)包塊、腹水、黃疸等，根據(jù)其臨床特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”“肥氣”“脾積”“癖黃”“癌”等范疇。其在中醫(yī)古籍中頗多記載，如《靈樞·邪氣臟腑病形篇》曰：“肝脈微急為肥氣，在脅下。若覆杯，微緩為水瘕痹”?！稘?jì)生方·總論》曰：“肥氣之狀，在左脅下，覆大如杯……是為肝積”?！睹}診·平五臟積聚脈證》曰：“診得肝積，脈弦而細(xì)，兩脅下痛……爪甲枯黑”?！吨T病源候論·黃病諸侯》曰：“氣水飲停滯結(jié)聚成癖，因熱氣相博，則郁蒸不散，……名曰癖黃”。

肝癌的病因不外乎內(nèi)因、外因。內(nèi)因主要由七情內(nèi)傷、飲食勞倦等所致臟腑功能失調(diào)，運(yùn)化失常，氣血虧虛，引發(fā)伏于體內(nèi)之邪，進(jìn)而日久化毒，導(dǎo)致氣滯、血瘀以及濕熱痰毒等壅結(jié)于肝。外因主要為機(jī)體外感六淫等致病因素，六淫之邪竄伏于體則日久化毒，進(jìn)而導(dǎo)致正氣受損，免疫機(jī)能下降，臟器受侵，從而引動(dòng)伏邪，表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀。綜上，無(wú)論何種致病因素均可導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失衡，氣血虧虛，繼而誘發(fā)伏邪而引起肝癌的形成。

2 肝癌的常見(jiàn)中醫(yī)證型及臨床指標(biāo)的研究意義

目前臨床中肝癌的辨證尚缺乏客觀(guān)標(biāo)準(zhǔn)，諸家論述多有不同，從而限制了中醫(yī)藥在治療肝癌方面的作用。侯鳳剛等[8]通過(guò)對(duì)1 005 篇相關(guān)文獻(xiàn)中的1 344 例原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌常見(jiàn)中醫(yī)證型有氣滯血瘀型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、肝氣郁結(jié)型以及肝膽濕熱型。司富春等[9]通過(guò)總結(jié)中國(guó)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)研究文獻(xiàn)，得出肝癌證型有33 個(gè)，進(jìn)一步總結(jié)分析則發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)證型有肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、氣滯血瘀證、肝膽濕熱證。李永健等[10]提出肝癌的辨證應(yīng)動(dòng)態(tài)分析，認(rèn)為I 期肝癌常見(jiàn)證型有三：肝郁氣滯型、脾氣虛型及肝血瘀阻型；Ⅱ期肝癌常見(jiàn)證型有四：肝血瘀阻型、肝郁氣滯型、脾氣虛型及脾胃濕熱型；Ⅲ期肝癌常見(jiàn)證型有五：即肝血瘀阻型、脾虛濕阻型、脾氣虛型、脾胃濕熱型、腎陰虛型。明確中醫(yī)臨床辨證有利于動(dòng)態(tài)把握肝癌病因病機(jī)轉(zhuǎn)化趨勢(shì)，探索其中規(guī)律，以此來(lái)達(dá)到精準(zhǔn)辨證，指導(dǎo)臨床治療。

3 肝癌中醫(yī)證型的客觀(guān)指標(biāo)

3.1 肝功能 肝功能檢查能夠動(dòng)態(tài)反映出肝臟的受損程度[11]。唐辰龍等[12]最早提出了肝癌中醫(yī)辨證分型與肝功能指標(biāo)相關(guān)，并指出血瘀證及兼證者肝功能多較差，而氣滯及其兼證者較為良好的觀(guān)點(diǎn)。蘇小康等[13]認(rèn)為，肝癌中醫(yī)分型與肝功能Child 分級(jí)有關(guān)，其中，肝臟儲(chǔ)備功能可用來(lái)區(qū)分肝郁脾虛與肝腎陰虛，與肝腎陰虛型相比，肝郁脾虛型肝臟儲(chǔ)備功能相對(duì)較優(yōu)。林麗珠等[14]研究表明肝腎陰虛型患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）較高，而肝盛脾虛型則相對(duì)稍低；肝腎陰虛型中血清白蛋白（ALB）最低，肝盛脾虛型較好；血清總膽紅素（TB）在肝盛脾虛型中稍低，肝腎陰虛型最高；凝血酶原時(shí)間（PT）在肝腎陰虛型中較長(zhǎng)，而肝盛脾虛型稍好?？偨Y(jié)可得出：與其他證型相比，肝功能以及肝臟儲(chǔ)備較差的是肝腎陰虛型的患者；肝臟儲(chǔ)備功能較好的是肝盛脾虛型的患者。管冬元等[15]研究表明，肝癌患者的血紅蛋白含量與血虛、脾虛證相關(guān)，白蛋白和球蛋白含量與脾氣虛、脾腎陽(yáng)虛證相關(guān)，總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和AST 則與濕熱證及兼證密切相關(guān)。李娜等[16]通過(guò)對(duì)68 例肝癌患者的研究得出，相對(duì)于其他證型，肝腎陰虛證的ALT指標(biāo)最高，其次是脾虛濕困、肝熱血瘀證；ALT 指標(biāo)最低的是肝郁脾虛證、肝膽濕熱證；AST 指標(biāo)最低的是肝腎脾虛證以及肝膽濕熱證，稍低的是肝熱血瘀證以及脾虛濕困證，AST 指標(biāo)較高的則是肝腎陰虛證；ALB 指標(biāo)從低到高依次為：肝腎陰虛、脾虛濕困、肝郁脾虛、肝郁脾虛、肝膽濕熱，總結(jié)得出相比其他證型，脾虛濕困證的ALT、AST 數(shù)值較高；肝腎陰虛證的ALB 數(shù)值明顯最低。

3.2 凝血功能 肝臟可合成多種凝血因子、抗凝及纖溶物質(zhì)，若肝功能長(zhǎng)期受損，則會(huì)導(dǎo)致凝血因子、抗凝及纖溶物質(zhì)合成減少，繼而導(dǎo)致凝血功能障礙，因此研究凝血功能對(duì)肝癌的辨證具有重要意義。張艷玲等[17]通過(guò)163 例肝癌患者的凝血功能研究得出，四個(gè)證型中的凝血功能由好到差依次為：肝郁脾虛型、氣滯血瘀型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、肝腎陰虛型。劉楠等[18]通過(guò)對(duì)90 例肝癌患者研究得出，肝腎陰虛型者PT 較正常延長(zhǎng)最多，肝郁脾虛型及濕熱互結(jié)型次之，氣滯血瘀型延長(zhǎng)時(shí)間最少。氣滯血瘀型纖維蛋白原（FIB）值較正常升高最多，肝腎陰虛型最少，提示氣滯血瘀證患者血液中纖溶活性降低，易出現(xiàn)血栓等，肝腎陰虛型FIB 數(shù)值最低，同時(shí)該型凝血酶時(shí)間（TT）數(shù)值最高，提示肝腎陰虛型患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，易發(fā)生出血傾向?？偨Y(jié)得出，四個(gè)證型中，氣滯血瘀型、濕熱互結(jié)型凝血功能相對(duì)較差，肝郁脾虛型、肝腎陰虛型的凝血功能相對(duì)較好。

3.3 腫瘤指標(biāo) 腫瘤標(biāo)志物作為監(jiān)測(cè)肝癌疾病進(jìn)展的一個(gè)重要依據(jù)，在肝癌早期診斷和預(yù)后及療效評(píng)價(jià)等方面發(fā)揮著重要作用，分析其與中醫(yī)分型之間的相互關(guān)系，可為臨床辨證提供最緊密的借鑒依據(jù)。張紅等[19]對(duì)90 例肝癌患者研究得出，對(duì)濕熱型肝癌辨證中甲胎蛋白（AFP）相對(duì)于其他證型比較敏感，對(duì)肝郁脾虛型肝癌辨證中糖類(lèi)抗原199（CA199）較敏感，對(duì)氣滯型、血瘀型肝癌辨證時(shí)鐵蛋白（SF）較敏感。魯愛(ài)輝等[20]通過(guò)對(duì)104 例肝癌患者研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁結(jié)證對(duì)脫羧凝血酶原（DCP）高表達(dá)的敏感性較高，肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)和脾氣虛證中的α-L-巖藻糖苷酶（AFU）特異性較差，但敏感性相對(duì)較好。喬麗娟等[21]通過(guò)對(duì)60 例肝癌患者研究得出，肝癌患者的4 個(gè)常見(jiàn)證型中，AFP 指標(biāo)水平由高到低依次為：濕熱聚毒證、肝陰虧虛證、氣滯血病證、肝氣郁結(jié)證，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）指標(biāo)水平由高到低為：肝陰虧虛證、濕熱聚毒證、氣滯血瘀證、肝氣郁結(jié)證，最終得出結(jié)論：原發(fā)性肝癌常見(jiàn)證型與血清AFP 及VEGF 間存在顯著相關(guān)性，這對(duì)指導(dǎo)中醫(yī)辨證分型具有一定的借鑒意義。

3.4 基因與蛋白組學(xué) 原發(fā)性肝癌的發(fā)生、進(jìn)展與多種基因異常表達(dá)密切相關(guān)。這些基因的異?？赡軐?dǎo)致人體發(fā)生異常變化進(jìn)而形成肝癌，研究中醫(yī)證型與基因表達(dá)間的關(guān)系可為肝癌的臨床辨證提供借鑒依據(jù)。楊傳標(biāo)等[22]通過(guò)對(duì)60 例肝癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證的野生型p53 mRNA 陽(yáng)性表達(dá)水平顯著低于濕熱證，濕熱證組的N—ras 蛋白陽(yáng)性表達(dá)水平略高于脾虛證組，由此得出在區(qū)別肝癌的脾虛證和濕熱證時(shí)，野生型p53 mRNA 的表達(dá)程度具有一定的鑒別意義。程榮菲等[23]通過(guò)對(duì)63 例肝癌患者研究發(fā)現(xiàn)，肝癌證型中DLC-1 甲基化反應(yīng)陽(yáng)性率在中醫(yī)證型中的敏感性較高，其陽(yáng)性率從高到低依次為：肝瘀痰結(jié)組、肝郁血瘀組、肝膽濕熱組、氣虛血瘀組。黃爭(zhēng)榮等[24]通過(guò)11 例的肝癌SELDI-TOF-MS 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，血清生物學(xué)指標(biāo)8576 Da、8780 Da 的蛋白質(zhì)含量在肝癌患者不同證型間的差異明顯，并在鑒別肝郁氣滯型與肝膽濕熱型這兩種證型時(shí)具有一定的特異性。翁莉等[25]通過(guò)檢測(cè)得出，肝癌患者中，肝腎陰虛證肝癌的SEC62、CCNB1、BIRC3 基因的mRNA 和蛋白表達(dá)水平均顯著低于其他證型，并進(jìn)一步證實(shí)了“證”是多基因水平發(fā)生改變時(shí)人體偏離正常狀態(tài)的反應(yīng)，而這對(duì)于診斷肝癌的肝腎陰虛證提供了一定的借鑒意義。

3.5 影像學(xué) 由于肝臟血液循環(huán)十分豐富，肝癌產(chǎn)生的病理變化必然能引起肝臟形態(tài)改變，如肝血管形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化、血液循環(huán)動(dòng)力學(xué)的改變等。通過(guò)影像學(xué)的檢查方法，能反映出肝臟病理形態(tài)的特征，了解疾病進(jìn)展情況，因此研究其與中醫(yī)證型間的關(guān)系也有著重要的意義。何錫方等[26]經(jīng)過(guò)對(duì)121 例肝癌患者研究發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀證中最常見(jiàn)的影像學(xué)分型依次為：巨塊型、結(jié)節(jié)型及彌漫型；濕熱結(jié)毒證常見(jiàn)的影像學(xué)分型依次為：結(jié)節(jié)型、巨塊型及彌漫型；肝陰虧損證常見(jiàn)的影像學(xué)分型依次為：彌漫型、結(jié)節(jié)型及巨塊型；在肝氣郁結(jié)證中，巨塊型少見(jiàn)。李國(guó)明等[27]對(duì)56 例肝癌患者觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛型的肝癌患者其病理性腫塊分化良好，在影像學(xué)上則表現(xiàn)不典型，但氣滯血瘀型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型以及肝腎陰虛型3 型因其腫塊分化欠佳，影像上可見(jiàn)明顯低密度腫塊影像。沈穡等[28]通過(guò)114 名肝癌患者的彩色多普勒結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，相比于其他證型，濕瘀搏結(jié)型患者的肝固有動(dòng)脈收縮期最大血流速度明顯增高，其次為氣滯血瘀型；而以門(mén)靜脈每分鐘血流量為參照，氣滯血瘀型則顯著高于濕瘀搏結(jié)型。皋月娟等[29]通過(guò)觀(guān)察91 例肝癌患者的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)超聲下的肝臟血流動(dòng)力學(xué)在不同證型肝癌中上具有較為明顯的差異：脾虛濕困型肝癌患者肝動(dòng)脈收縮期最大流速、門(mén)靜脈主干內(nèi)徑值相對(duì)于其他證型最低，濕熱聚毒型肝癌患者值最高，而氣滯血瘀型患者的門(mén)靜脈流量相對(duì)其他證型最高。張媛等[30]通過(guò)對(duì)80 例肝癌患者觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)脾虛濕困型患者雖然已經(jīng)確診，但超聲下肝臟未發(fā)生明顯的病理變化，表現(xiàn)出臨床上早期肝癌隱匿性的特征，即癥狀、體征不明顯，超聲檢查一般為單個(gè)結(jié)節(jié)；濕熱聚毒型患者，門(mén)靜脈內(nèi)多有癌栓，超聲癥狀較為明顯，多提示肝臟體積呈彌漫性的增大，肝內(nèi)回聲高且響亮，病灶數(shù)目多；肝腎陰虛型以及氣滯血瘀型的患者，肝臟的體積都會(huì)有不同程度增大。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，近年來(lái)應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)方法分析肝癌中醫(yī)客觀(guān)辨證的研究，取得了一定的研究成果，為肝癌的未來(lái)研究指明了方向，同時(shí)通過(guò)探討肝癌不同階段的證候分布特點(diǎn)，也對(duì)肝癌不同階段的證候規(guī)律有了一定認(rèn)識(shí)，進(jìn)而能夠系統(tǒng)地提出一些與肝癌證候比較密切相關(guān)的臨床客觀(guān)化指標(biāo)。但是，肝癌證候客觀(guān)化研究仍未獲得突破性進(jìn)展，目前尚還存在著一些問(wèn)題，1）現(xiàn)階段的研究由于樣本量不足，前期歸納出的肝癌證候量化指標(biāo)的臨床科學(xué)性和實(shí)用性還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和完善；2）雖然當(dāng)下開(kāi)展的研究較多，但大都缺乏系統(tǒng)的綜合性研究，是否能聯(lián)合成為一整套體系來(lái)檢測(cè)，提高肝癌中醫(yī)辨證論治的準(zhǔn)確性，還需深入研究；3）可用于輔助診斷證型的指標(biāo)多且雜，研究者在面對(duì)諸多指標(biāo)往往會(huì)產(chǎn)生困惑；4）雖然當(dāng)下可用來(lái)參考辨證的客觀(guān)指標(biāo)較多，但都未進(jìn)行量化，導(dǎo)致客觀(guān)化的程度不足。

準(zhǔn)確辨證是我們急需解決的技術(shù)難關(guān)。鑒于當(dāng)下面臨的問(wèn)題，我們應(yīng)當(dāng)首先開(kāi)展更大樣本、多中心、多學(xué)科參與的臨床調(diào)查研究，制定統(tǒng)一、規(guī)范的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和完善；其次，應(yīng)建立量化中醫(yī)各種癥狀、體征，構(gòu)建科學(xué)的、客觀(guān)的證候量化標(biāo)準(zhǔn)；最后，依靠先進(jìn)的現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)，綜合多學(xué)科知識(shí)，全面揭示肝癌的病機(jī)變化規(guī)律，精準(zhǔn)把握臨床辨證，才能促進(jìn)中醫(yī)藥在肝癌診療領(lǐng)域取得新突破、新進(jìn)展。