碳酸鈣納米粒子制備方法及其在抗腫瘤方面應(yīng)用的研究進(jìn)展

金 鳳，薩出拉，李 賢

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

碳酸鈣(CaCO3)可存在于不同的晶體形態(tài)中，包括天然卷曲方解石、文石、白鎢礦等。CaCO3納米粒子有多種制備方法。進(jìn)行有機(jī)-無機(jī)粒子的表面改性不僅可改變納米粒子的大小和穩(wěn)定性，還可影響聚合物基體和分散體的相容性和均勻性，從而可提高聚合物的性能，改變無機(jī)納米粒子的特性。有研究指出，生物可降解CaCO3納米載體是一種安全的納米粒子平臺，這使得其能夠作為一種工程納米材料在保健品、食品和化妝品領(lǐng)域得到應(yīng)用。本文主要是綜述載藥CaCO3納米載體的制備方法和CaCO3納米載體作為癌癥藥物/基因傳遞系統(tǒng)的最新應(yīng)用現(xiàn)狀（重點介紹其特性，包括pH敏感性、生物降解性和緩釋性能）。

1 CaCO3 納米粒子的制備

CaCO3納米粒子有多種制備方法，主要包括復(fù)分解法、碳化法、乳液法和溶膠-凝膠法。

1.1 復(fù)分解法

采用復(fù)分解法進(jìn)行CaCO3納米粒子的制備主要是在適當(dāng)條件下使水溶性鈣鹽（如氯化鈣等）與水溶性碳酸鹽（如碳酸鈉等）進(jìn)行反應(yīng)，通過液-固相反應(yīng)過程制備納米級CaCO3。制出的CaCO3納米粒子純度高、白度好，且制備操作簡單、成本低，但會有大量的氯離子存在于納米粒子中，很難去除。

1.2 碳化法

根據(jù)工藝的不同，碳化法可分為間歇鼓泡碳化法、連續(xù)噴霧碳化法和超重力碳化法。間歇鼓泡碳化法應(yīng)用廣泛，又可分為傳統(tǒng)的鼓泡碳化法和帶強(qiáng)制攪拌的鼓泡碳化法兩類（二者在碳化塔結(jié)構(gòu)和氣體分布上存在一定的差異）。有研究指出，間歇鼓泡碳化法具有操作簡單、制備成本低的特點，在制備CaCO3納米粒子中應(yīng)用最為廣泛。但該方法的氣液傳質(zhì)效果不理想，碳化時間較長，返混嚴(yán)重，產(chǎn)品粒度分布寬[1]。連續(xù)噴霧碳化法的生產(chǎn)效率高、氣液傳質(zhì)效果理想、操作簡單，且易于控制產(chǎn)品的晶形及粒徑。但進(jìn)行制備時壓力噴嘴易堵塞，噴射到塔壁上的液體會繼續(xù)與氣相反應(yīng)，影響產(chǎn)品純度，且制備能耗較大[1]。采用超重力碳化法制備納米級CaCO3可得到立方型、粒徑分布較窄的納米級CaCO3產(chǎn)品，其平均粒度為15～40 nm，碳化反應(yīng)時間大大縮短。但該法對設(shè)備要求太高、相關(guān)投資較大，且CO2的利用效率較低，因此還處于進(jìn)一步研究的階段[2]。

1.3 乳液法

乳液法是一種常用的制備納米級CaCO3的方法，可分為微乳液法和乳狀液膜法。采用微乳液法制備納米級CaCO3主要是在一定條件下使分別溶于兩份微乳液中的可溶性鈣鹽與CaCO3進(jìn)行反應(yīng)，使CaCO3晶粒在小區(qū)域內(nèi)成核并生長，然后再與溶劑分離，最終制得粒徑為幾納米至幾十納米的納米級CaCO3顆粒。采用乳狀液膜法制備納米級CaCO3主要是以煤油作為膜溶劑，以Span-80作為表面活性劑及流動載體，從而制備出互不相溶的油相與水相混合物。在進(jìn)行制備時，Na2CO3可在高速攪拌下以微液滴狀分散于油相中，形成乳液，然后與進(jìn)入微液滴內(nèi)部的Ca(OH)2反應(yīng)生成CaCO3超細(xì)顆粒[2]。

1.4 溶膠-凝膠法

采用溶膠-凝膠法制備納米級CaCO3主要是對含高化學(xué)活性組分的化合物（CO3-2和Ca2+等）進(jìn)行溶解、溶膠、凝膠固化處理及熱處理，從而生成納米級CaCO3[3]。

2 CaCO3納米粒子的應(yīng)用

2.1 CaCO 3納米粒子在腫瘤治療方面的應(yīng)用

CaCO3納米粒子作為藥物載體可進(jìn)入癌變部位，從而可使藥物在特定的目標(biāo)位置釋放。腫瘤微環(huán)境在理化性質(zhì)方面與人體正常的內(nèi)環(huán)境存在著許多不同的地方,比較顯著的是其低氧、低pH及高壓的特點。而正是因為腫瘤中的微環(huán)境通常比正常組織環(huán)境的酸性要高，所以利用CaCO3納米粒子具有的pH敏感性（其溶解度會隨著pH的降低而增加），可實現(xiàn)其作為藥物載體進(jìn)入癌變部位、起到靶向治療作用的目標(biāo)。無定形CaCO3納米粒子在酸性環(huán)境下會分解為Ca2+和CO2，利用這一現(xiàn)象制備pH響應(yīng)型藥物的方法近年來被廣泛應(yīng)用。目前，CaCO3納米粒子也開始被應(yīng)用于癌癥免疫治療中，但上述應(yīng)用仍然有諸多限制[4]。有研究指出，利用生物反應(yīng)性納米顆粒作為藥物載體來控制癌癥轉(zhuǎn)移可取得良好的效果[5]。Kim等[6]指出，使用具有pH敏感特性的脂質(zhì)納米顆粒制劑治療肺癌切實可行。He等[7]的研究顯示，CaCO3納米顆粒作為基因載體可負(fù)載靶向VEGF-C的小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），并將其傳遞至治療部位。有研究指出，由無機(jī)納米顆粒和有機(jī)聚合物組成的納米材料具有優(yōu)越的性能，使用此類材料進(jìn)行抗癌藥物的輸送可取得良好的效果[8]。

2.2 CaCO 3納米粒子作為藥物載體的應(yīng)用

大量的研究表明，CaCO3納米粒子可利用其內(nèi)部空隙實現(xiàn)載藥和防止藥物降解。腫瘤組織內(nèi)的微環(huán)境是酸性的，而CaCO3可在酸性環(huán)境中分解。因此，用CaCO3納米粒子作為藥物載體的制劑治療腫瘤切實可行[9-10]。CaCO3納米粒子的載藥功能亦可應(yīng)用于經(jīng)皮給藥途徑。有研究指出，使用一種新型的透皮CaCO3納米顆?？蓪崿F(xiàn)胰島素的經(jīng)皮膚遞送。相關(guān)的研究表明，與皮下注射胰島素相比，使用納米級CaCO3經(jīng)皮膚遞送胰島素的效率更高，可更有效地控制糖尿病小鼠的血糖水平[11]。

2.3 CaCO 3納米粒子作為基因載體的應(yīng)用

Chen等[12]在研究中制備了用于基因傳遞的納米CaCO3/DNA共沉淀物。研究結(jié)果表明，用納米CaCO3/DNA共沉淀物遞送基因切實可行。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染實驗證實，用CaCO3納米粒子遞送基因的效率較高。梁平[13]通過共沉淀法制備了可負(fù)載治療基因p53與抗癌藥物鹽酸表阿霉素的具有靶向性的生物素化CaCO3納米粒子。研究結(jié)果表明，該CaCO3納米粒子具備很強(qiáng)的細(xì)胞抑制作用，能夠有效地實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)轉(zhuǎn)染基因和藥物的傳遞。

3 小結(jié)

CaCO3納米粒子具有制備成本低、使用安全性高、生物相容性及pH敏感性好等優(yōu)點，其作為靶向藥物/基因傳遞系統(tǒng)在治療腫瘤中的應(yīng)用是目前臨床上研究的熱點。大量的研究表明，用功能化CaCO3納米粒子作為藥物載體的靶向劑可同時實現(xiàn)藥物的靶向傳遞和控制藥物的釋放[14-18]。這些功能化的CaCO3納米粒子可提高藥物的傳遞效率。筆者認(rèn)為，隨著相關(guān)研究的不斷深入，CaCO3納米粒子在癌癥治療方面的應(yīng)用前景將越來越廣闊。