腸道微生物群及腸道屏障功能與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉鳳龍，劉達(dá)瑾

近年來(lái)，心血管疾病的發(fā)病機(jī)制及治療方案取得較大的研究進(jìn)展，仍是全球死亡率最高的疾病，至2018年，我國(guó)心血管病患病總?cè)藬?shù)高達(dá)2.9億例，死亡率高于腫瘤及其他疾病[1]。心血管疾病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括高血壓、高脂血癥、高血糖、吸煙、肥胖、年齡等，在積極控制這些高危因素的背景下，心血管疾病發(fā)病率及死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，導(dǎo)致沉重的醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)。人體腸道是一個(gè)巨大的微生態(tài)系統(tǒng)，內(nèi)部數(shù)以億計(jì)的微生物群及其代謝產(chǎn)物均參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。腸道屏障的主要功能是調(diào)節(jié)腸道內(nèi)水分、電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[3]。腸道屏障生理狀態(tài)下是連續(xù)的，各種內(nèi)外因素受損時(shí)，腸道屏障通透性增高，使得腸道微生物群可突破屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)增高及氧化應(yīng)激損害[4]。綜述腸道微生物群和腸道屏障功能在心血管疾病中的作用機(jī)制及可能的治療新靶點(diǎn)。

1 腸道微生物群與腸道屏障功能的相互作用

腸道菌群包括有益菌、條件致病菌、有害菌，這些菌群在食物消化及營(yíng)養(yǎng)吸收方面發(fā)揮著積極作用，但其巨大的數(shù)量對(duì)機(jī)體存在潛在威脅。腸道上皮分布著致密的黏液層，形成腸道的天然屏障，防止腸道菌群通過(guò)腸道上皮到達(dá)其他組織，這是一層具有特異性聚糖組織的糖蛋白網(wǎng)絡(luò)[5]。長(zhǎng)期以來(lái)，黏液層認(rèn)為是機(jī)體免疫的被動(dòng)防線，有研究表明，腸道菌群對(duì)黏液層的形成過(guò)程和生理功能均有直接影響；反之，黏液層在生理?xiàng)l件下選擇某些特定的菌群，這些菌群可結(jié)合、降解特定的黏蛋白聚糖作為自身營(yíng)養(yǎng)源[6]。因此，生理狀態(tài)下，腸道微生物和腸道屏障保持相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡，共同維護(hù)腸道及機(jī)體環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

2 腸道微生物群、腸道屏障功能與心血管疾病

2.1 冠狀動(dòng)脈性心臟病 腸道菌群對(duì)冠心病的影響主要表現(xiàn)在代謝產(chǎn)物方面。有研究顯示，三甲胺-N-氧化物(TMAO)為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TMAO來(lái)源于腸道中菌群對(duì)人體攝入的瘦肉、奶制品及海鮮的代謝，主要通過(guò)尿液排出[7]。TMAO可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)活性氧生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮(NO)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[8]。Boini等[9]研究顯示，TMAO的形成及激活核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族含吡啉結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)炎性小體是啟動(dòng)內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能障礙的重要機(jī)制，通過(guò)二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶和膠原蛋白等途徑增加血小板內(nèi)Ca2+釋放，增加血小板反應(yīng)性，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成，可能直接刺激心肌梗死發(fā)生[10]。

短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道菌群代謝膳食纖維的產(chǎn)物，包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽，其中丁酸鹽具有減重、調(diào)脂、改善胰島素敏感性及控制血糖等作用，與其作為脫乙?；敢种苿┖陀坞x脂肪酸受體激動(dòng)劑[11]有關(guān)，在控制心血管危險(xiǎn)因素方面表現(xiàn)出積極作用。

膽汁酸(BAs)對(duì)冠心病無(wú)直接影響，但有菌群通過(guò)破壞機(jī)體正常膽汁酸代謝從而改變膽固醇水平的報(bào)道。Liu等[12]研究顯示，冠心病小鼠腸道中共生梭菌和艾氏菌定植可調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸水平，造成石膽酸和相應(yīng)酮衍生物增加，抑制肝膽汁酸合成，導(dǎo)致血漿膽固醇升高。

腸道屏障功能對(duì)冠心病有影響。有研究顯示，人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)有來(lái)自腸道的金黃色葡萄球菌、韋永氏菌和鏈球菌，表明細(xì)菌移位在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著作用[13]。Zhou等[14]研究顯示，急性心肌梗死小鼠血漿腸道細(xì)菌種群豐富度增加，使用抗生素抑制此類細(xì)菌后，小鼠全身炎癥反應(yīng)減輕，心肌受損面積減小，證明腸道通透性在改善急性心肌梗死預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。

冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化病人常伴隨腸道屏障功能障礙、通透性增加，可能與冠心病病人血脂水平較高有關(guān)。高血脂水平可降低腸道堿性磷酸酶表達(dá)，堿性磷酸酶通過(guò)降低血清脂多糖(內(nèi)毒素)，保護(hù)腸道屏障，因此上皮細(xì)胞過(guò)多地暴露于脂多糖可降低腸道上皮細(xì)胞表達(dá)和生理功能。高血脂水平可增加巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖激活的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)敏感性，從而增加動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[15]。Zhang等[16]一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可改善腸道通透性，逆轉(zhuǎn)腸道病理和腸道屏障功能障礙，可能與阿托伐他汀改善機(jī)體脂質(zhì)水平有關(guān)。

2.2 心力衰竭 心力衰竭的循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為動(dòng)脈充盈不足及全身各器官淤血，在腸道表現(xiàn)為腸道淤血、屏障功能障礙、通透性增加及腸道微生物群失調(diào)[17]，直接結(jié)果是腸道菌群移位造成全身炎癥高反應(yīng)性，加重心力衰竭臨床癥狀并對(duì)預(yù)后造成不良影響。

腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO在心力衰竭發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著負(fù)面作用。TMAO增加與心室重構(gòu)和功能異常有關(guān)[18]，心肌細(xì)胞中，TMAO促進(jìn)微管蛋白致密化和聚合，從而導(dǎo)致親聯(lián)蛋白-2(JPH2)重分布、心肌細(xì)胞t-小管網(wǎng)絡(luò)損傷和心肌細(xì)胞Ca2+處理功能障礙[19]，直接導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。Chen等[20]研究顯示，接受高糖、高脂飲食的小鼠體內(nèi)TMAO升高，促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β表達(dá)升高，抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10表達(dá)降低，同時(shí)伴隨小鼠心肌間質(zhì)纖維化增加。Tang等[21]對(duì)720例心力衰竭病人5年血漿TMAO濃度與全因死亡率的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，TMAO與腦鈉肽(BNP)存在相關(guān)性(r=0.23，P<0.001)，較高的TMAO水平可增加心力衰竭病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

有關(guān)腸道屏障與心力衰竭的研究由來(lái)已久，一方面，心力衰竭病人微循環(huán)障礙，如腸細(xì)胞淤血厭氧環(huán)境導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)pH值降低，鈉氫交換體3(NHE3)增加導(dǎo)致腸道鈉吸收增加、腸道刷狀緣pH值降低等，可能影響腸道微生物族群種類構(gòu)成，使合成TMAO的菌群增加，合成SCFAs的菌群減少[22]，從而導(dǎo)致腸道微循環(huán)及屏障功能受損；另一方面，腸道功能受損刺激炎性因子產(chǎn)生，從而進(jìn)一步損傷心肌[23]。

2.3 高血壓 腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs對(duì)高血壓發(fā)病有一定的影響。Muralitharan等[24]研究顯示，通過(guò)敲除大鼠SCFAs受體基因，觀察SCFAs對(duì)大鼠血壓的影響；Gpr41被敲除時(shí)大鼠收縮壓明顯升高， Olf78基因被敲除時(shí)，血壓未升高，初步推測(cè)其是腎素依賴性。Gpr43/109a基因被敲除時(shí)，大鼠血壓未明顯升高，但表現(xiàn)為其他方面的心血管障礙。盡管已開展SCFAs對(duì)血壓影響的研究，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，仍需深入研究。

有研究顯示，腸道菌群通過(guò)與腸道次級(jí)淋巴器官相互作用并改變T輔助細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞極化抑制或促進(jìn)高血壓發(fā)展，同時(shí)伴隨著T細(xì)胞在血管組織中浸潤(rùn)，這些菌群通過(guò)與機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)交互作用對(duì)血壓造成影響[25]。

高血壓常伴隨腸道屏障功能障礙，Kim等[26]研究顯示，高血壓病人血漿腸脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)、脂多糖(內(nèi)毒素)和腸靶向促炎T輔助細(xì)胞17增加，顯示出腸道炎癥和通透性增加，腸上皮緊密連接蛋白調(diào)節(jié)劑升高，進(jìn)一步支持高血壓時(shí)腸屏障功能障礙的觀點(diǎn)。高血壓引起下丘腦室旁核的腸-神經(jīng)元的活動(dòng)增強(qiáng)，表現(xiàn)為腸道交感神經(jīng)作用力增加，使用血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利)降低血壓后，觀察到腸道病理逆轉(zhuǎn)[27]，進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。

3 腸道微生物群及腸道屏障功能在心血管疾病治療中的可能應(yīng)用

3.1 腸道微生物的調(diào)節(jié) 近年來(lái)，關(guān)于腸道微生物調(diào)節(jié)的研究較多，主要包括抗生素抑制或消滅有害菌、增加有益種群及代謝產(chǎn)物(益生元、益生菌、SCFAs等)、糞便移植等。其中益生菌由于可操作性及易接受性，成為眾多學(xué)者的研究對(duì)象。Robles-Vera等[28]對(duì)雙歧桿菌研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌從膳食纖維中合成的SCFAs可正反饋增加乙酸鹽細(xì)菌數(shù)量及腸道乙酸鹽含量，改善腸道屏障完整性，使血漿血清脂多糖(內(nèi)毒素)水平正?；?，降低血漿TMAO水平，并恢復(fù)腸系膜淋巴結(jié)和主動(dòng)脈中T輔助細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞含量。雙歧桿菌改善了由乙酰膽堿誘導(dǎo)的主動(dòng)脈環(huán)對(duì)一氧化氮依賴性的血管舒張，并降低了還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性，避免了氧化應(yīng)激對(duì)心血管系統(tǒng)的損害。多項(xiàng)研究顯示，益生菌具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及降血壓等心血管保護(hù)作用[29-30]，但具體機(jī)制尚未明確。

姜黃素、白藜蘆醇、epigallocatechin-3-gallate等植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群結(jié)構(gòu)組成和組蛋白乙酰化，發(fā)揮保護(hù)心血管的作用[31]，但這些藥物的給藥方式、生物利用度、不良反應(yīng)等尚未明確，有待進(jìn)一步研究探討。

3.2 腸道屏障功能的改善 盡管腸道屏障功能與心血管疾病關(guān)系密切，目前對(duì)恢復(fù)屏障功能的治療較少。Arakawa等[32]研究發(fā)現(xiàn)，魯比前列酮通過(guò)恢復(fù)腸道屏障作用，改善因腸道通透性增高誘導(dǎo)的炎癥，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化，口服魯比前列酮10周后，小鼠回腸上皮緊密連接蛋白Zo-1和閉合蛋白R(shí)NA表達(dá)升高，免疫球蛋白、促炎因子、趨化因子等炎性因子均呈下降趨勢(shì)，提示腸道屏障功能恢復(fù)。

4 小 結(jié)

心血管疾病高發(fā)病率、高死亡率提示需加強(qiáng)對(duì)發(fā)病機(jī)制及治療方案的選擇，腸道微生物群、代謝產(chǎn)物、腸道屏障功能與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為心血管疾病的治療提供了新思路。目前對(duì)其研究處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，微生物群種類、作用機(jī)制及可能的治療靶點(diǎn)尚未明確，缺少大型臨床試驗(yàn)，有待進(jìn)一步研究。因此，腸道微生物群、代謝產(chǎn)物及腸道屏障功能可能成為心血管疾病治療的新靶點(diǎn)，以期給更多的心血管疾病病人帶來(lái)福音。