導(dǎo)管周?chē)橄傺椎牟∫蚝椭委熝芯啃逻M(jìn)展

吳 念，陳元文 綜述，馮虎翼 審校

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶仁濟(jì)醫(yī)院/重慶市第五人民醫(yī)院甲乳外科，重慶 400062

導(dǎo)管周?chē)橄傺?PDM)是一組發(fā)生在女性非哺乳期的病原學(xué)依據(jù)不明的非特異性炎癥或病原學(xué)明確的特異性炎癥，指乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張且擴(kuò)張后期大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)的乳腺慢性非細(xì)菌性炎癥[1-2]。臨床特征表現(xiàn)為伴有或不伴有相關(guān)腫塊的乳暈周?chē)装Y、乳暈周?chē)撃[和乳腺導(dǎo)管瘺管,以病變手術(shù)擴(kuò)大切除或瘺管切除為主要治療方式[3]。確診需手術(shù)活檢，包括空芯針穿刺活檢、手術(shù)切除活檢和竇道鉗取活檢。PDM始動(dòng)病因及發(fā)病機(jī)制迄今仍不完全清楚。一般認(rèn)為與解剖變異、自身免疫、年齡、細(xì)菌感染、吸煙等因素有關(guān)。本篇將圍繞PDM的病因和治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PDM致病因素新進(jìn)展

國(guó)外PDM占乳腺疾病的比例為0.3%～2.0%，其國(guó)內(nèi)比例為1.9%～5.0%，占乳腺良性疾病的3.2%。男女均有發(fā)病[4-5]。國(guó)內(nèi)發(fā)病年齡為34～46歲，小于40歲者約占64%。PDM發(fā)病的始動(dòng)原因不清，以導(dǎo)管明顯擴(kuò)張、導(dǎo)管上皮內(nèi)或周?chē)|(zhì)內(nèi)的泡沫細(xì)胞明顯，管壁及管周組織炎性改變?yōu)樘卣鱗6]。引起乳腺導(dǎo)管堵塞和擴(kuò)張的可能相關(guān)因素包括以下幾方面，最終導(dǎo)致慢性炎癥[1]。

1.1年齡 PDM發(fā)病年齡見(jiàn)于性成熟后各個(gè)年齡段，國(guó)外發(fā)病年齡多在40～49歲，40歲以上者約占2/3;國(guó)內(nèi)年齡偏小，34～46歲較多,40歲以下者占一半以上。也有研究報(bào)道年齡最小者為2個(gè)月嬰幼兒。乳暈周?chē)[塊或乳頭溢血兒童應(yīng)考慮導(dǎo)管擴(kuò)張，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張可能發(fā)生于發(fā)育異常的兒童[7]。年齡較大的兒童及青少年乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張伴腫塊均應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估，活檢以排除非常罕見(jiàn)的青少年分泌癌和乳腺葉狀腫瘤[8]。48%的60歲以上女性中都有導(dǎo)管擴(kuò)張的病理證據(jù)，導(dǎo)管發(fā)生退行性改變，導(dǎo)管上皮細(xì)胞脫落，導(dǎo)致管腔堵塞。年齡越大，卵巢功能越差，內(nèi)分泌紊亂，加之精神情緒改變，自身免疫功能可能降低。

1.2自身免疫 患者自身免疫、內(nèi)分泌失調(diào)，乳房自身退行性變等導(dǎo)致乳管肌上皮退化而收縮無(wú)力，PDM發(fā)生與自身免疫有密切關(guān)系。PDM是一種自身免疫性疾病，同時(shí)也有一定的自愈性，形成膿腫之后，局部皮膚逐漸變薄、破裂，膿液會(huì)自潰破口流出，在膿液流盡之后會(huì)達(dá)到自愈期，此過(guò)程比較漫長(zhǎng)。如膿液引流不徹底，容易形成經(jīng)久不愈的竇道。具體發(fā)病機(jī)制不清。LIU等[9]研究提示通過(guò)向接受人乳腺組織勻漿的小鼠乳腺注射白細(xì)胞介素(IL-6)，激活I(lǐng)L-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路，成功建立PDM小鼠模型，表明IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路在PDM發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。WANG等[10]揭示了外泌體在漿細(xì)胞乳腺炎進(jìn)展過(guò)程中扮演著關(guān)鍵信號(hào)導(dǎo)入促進(jìn)因子的角色，并確定了在這一過(guò)程中的潛在關(guān)鍵基因。

1.3解剖變異 PDM發(fā)生與乳腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)變異關(guān)系密切。發(fā)育不良、乳頭內(nèi)陷或乳頭分裂等其他乳頭畸形，哺乳期排乳不暢或乳汁淤積，以及哺乳困難、哺乳衛(wèi)生不良和乳管損傷，炎癥、外傷或乳暈區(qū)手術(shù)均可累及乳管，導(dǎo)致乳管的扭曲、變形，乳腺導(dǎo)管退行性改變，均可引起乳管損傷，進(jìn)而導(dǎo)致乳管堵塞，排泄障礙，管壁擴(kuò)張、增生，管腔縮小，再次導(dǎo)致乳管閉塞，相互作用，形成惡性循環(huán)[1,7-8]。導(dǎo)管內(nèi)容物為脂性物質(zhì)，侵蝕管壁，造成外溢，引起化學(xué)性炎癥，大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，長(zhǎng)期慢性損傷導(dǎo)致乳管及周?chē)穆詿o(wú)菌性炎癥，形成炎性包塊，經(jīng)久不愈，治療困難。

1.4吸煙 PDM是一種典型的與吸煙有關(guān)的乳腺炎癥[11]，通常發(fā)生于40～50歲的女性，發(fā)病部位位于乳暈區(qū)域。PDM和導(dǎo)管擴(kuò)張具有不同原因的相互區(qū)別的病變。導(dǎo)管擴(kuò)張似乎為一種退行性現(xiàn)象，而PDM則是一種以吸煙和細(xì)菌作為致病因子的疾病。有學(xué)者對(duì)14 225名PDM患者進(jìn)行了研究，以確定PDM和導(dǎo)管擴(kuò)張之間的相互關(guān)系，并確定吸煙與這兩種情況中的任何一種之間是否存在關(guān)聯(lián)[12]，其研究提示吸煙與PDM有明顯的關(guān)系，PDM和導(dǎo)管擴(kuò)張是不同的情況，影響不同的年齡組，有不同的病因，應(yīng)該被視為單獨(dú)的實(shí)體。重度吸煙患者比輕度吸煙患者或不吸煙患者更可能出現(xiàn)膿腫復(fù)發(fā)或繼發(fā)的乳腺導(dǎo)管瘺管。臨床診斷為PDM患者中吸煙者明顯增多，且大部分為重度吸煙者。香煙中某些物質(zhì)可能直接或間接損傷乳暈下的導(dǎo)管壁。哺乳女性在吸煙15 min內(nèi)出現(xiàn)乳腺導(dǎo)管內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物積累，如脂質(zhì)過(guò)氧化物、環(huán)氧化物、尼古丁和N-甲-2-5-吡咯烷酮等[11-12]。吸煙在體內(nèi)和體外均可抑制革蘭陽(yáng)性細(xì)菌生長(zhǎng)，而導(dǎo)致革蘭陰性細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。這可能影響正常菌群并使得致病性需氧和厭氧性革蘭陰性菌的過(guò)度生長(zhǎng)，還可以解釋該類(lèi)微生物在PDM病灶中出現(xiàn)的原因。

1.5細(xì)菌感染 盡管早期研究提示PDM和導(dǎo)管擴(kuò)張的病變都是無(wú)菌的，當(dāng)采用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)培養(yǎng)基時(shí)，可從83%導(dǎo)管周?chē)仔园鼔K、100%非泌乳性膿腫和乳腺導(dǎo)管瘺管中分離到細(xì)菌，且分離到的微生物通常是厭氧菌[12]。于海靜等[13]研究發(fā)現(xiàn)PDM并發(fā)瘺管與非結(jié)核分枝桿菌感染密切相關(guān)。這些患者可以用三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療，也可以避免乳房切除術(shù)。最常見(jiàn)的分離病原體是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，而在西方人群中，近50%是厭氧菌[14]。PDM是一種少見(jiàn)的疾病，并影響到非哺乳期婦女的生育期，病因與細(xì)菌感染和吸煙有關(guān)，它模仿了包括癌癥在內(nèi)的其他嚴(yán)重的乳房疾病。相反，導(dǎo)管擴(kuò)張影響42～85歲的女性，被認(rèn)為是一種衰老現(xiàn)象，與膿毒癥或吸煙無(wú)關(guān)[15]。

1.6其他因素 超體質(zhì)量/肥胖和生殖因素亦是PDM致病因素。LIU等[16]報(bào)道超體質(zhì)量/肥胖和月經(jīng)初潮延遲是PDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AYAD 等[17]報(bào)道生殖因素和超體質(zhì)量/肥胖可能是PDM誘發(fā)危險(xiǎn)因素。JOHNSON等[18]報(bào)道了1例臨床PDM的獨(dú)特病理改變，為毛狀肉芽腫性乳腺病。

2 PDM治療最新進(jìn)展

2.1PDM外科手術(shù)治療 PDM治療以外科手術(shù)治療為主，根據(jù)不同的類(lèi)型和分期，各階段治療方法不同，竇道和膿腫反復(fù)發(fā)作，治療困難。乳管切除術(shù)、乳腺區(qū)段切除、瘺管或竇道切除術(shù)為主要手術(shù)方式。ZHANG等[19]報(bào)道發(fā)現(xiàn)PDM是一種獨(dú)特的良性乳腺疾病，病因不明，腫塊、膿腫和瘺管是本病最常見(jiàn)表現(xiàn)。廣泛手術(shù)切除、瘺管切除和隨機(jī)轉(zhuǎn)移乳腺真皮腺瓣(BDGF)擴(kuò)大切除是不同類(lèi)型PDM的有效手術(shù)方式。乳腺導(dǎo)管的炎癥性疾病以不同的病原學(xué)形式表現(xiàn),如PDM和化膿性乳管炎。鑒于化膿性乳管炎患者的典型超聲圖像，超聲輔助下經(jīng)乳頭自然口吸入化膿性?xún)?nèi)容的乳腺導(dǎo)管微創(chuàng)逆行引流是可取的。與傳統(tǒng)手術(shù)方式相比，該方法具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用[20]。亦有術(shù)后負(fù)壓吸引治療PDM的報(bào)道[21]。經(jīng)藥物治療或中醫(yī)藥治療后如病變范圍不減甚至擴(kuò)大、出現(xiàn)多發(fā)病變、急性炎癥無(wú)法控制、經(jīng)保守治療后經(jīng)久不愈等可選擇手術(shù)治療。切開(kāi)引流多用于膿腫形成的患者，亦可在超聲引導(dǎo)下穿刺抽膿沖洗，或微創(chuàng)旋切置管負(fù)壓吸引引流。臨床很少用單純?nèi)榉壳谐g(shù)治療PDM，當(dāng)出現(xiàn)多發(fā)病灶、膿腫反復(fù)發(fā)作，瘢痕性乳房形成，其他治療方法無(wú)效，并給患者帶來(lái)極大的生理和心理痛苦時(shí)可行乳房切除術(shù)。

2.2PDM藥物治療 膿腫型PDM合并細(xì)菌感染，病原菌多以需氧菌、厭氧菌為主，需用廣譜抗菌藥物及抗厭氧菌治療。如培養(yǎng)出非結(jié)核分枝桿菌，可給予抗分枝桿菌治療。于海靜等[13]對(duì)27例PDM并發(fā)瘺管患者均采用抗分枝桿菌藥物治療1～3個(gè)月，瘺口均封閉良好，16例患者僅用藥物治療后痊愈，11例患者在接受藥物治療后接受了手術(shù)治療，所有患者均未接受乳房切除術(shù)且術(shù)后均未復(fù)發(fā)。提示PDM并發(fā)瘺管與非結(jié)核分枝桿菌感染密切相關(guān)。這些患者可以用三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療，也可以避免乳房切除術(shù)。LIU等[22]研究報(bào)道鹽酸青藤堿(SH)通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6/Jak2/STAT3信號(hào)通路抑制漿細(xì)胞性乳腺炎的進(jìn)展，最終達(dá)到治療PDM效果。為SH治療PDM臨床應(yīng)用提供了理論支持。CHEN等[23]采用類(lèi)固醇激素、抗結(jié)核藥物對(duì)非哺乳期乳腺炎患者進(jìn)行導(dǎo)管內(nèi)灌洗，結(jié)果有效且安全可行。在炎癥早期，類(lèi)固醇激素可減少滲出，減輕水腫，抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，增強(qiáng)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，還可抑制纖維母細(xì)胞和毛細(xì)血管增生，減少瘢痕形成。TAFFURELLI等[24]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性PDM最好的治療方法是切除受影響的導(dǎo)管和瘺道。吸煙在這種疾病中的起重要作用，鼓勵(lì)患者戒煙。甲硝唑聯(lián)合地塞米松治療乳腺導(dǎo)管擴(kuò)展和PDM亦有一定的臨床療效[25]。雌激素受體拮抗藥物(他莫西芬)能阻斷女性體內(nèi)雌激素對(duì)乳腺組織的刺激作用，并有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，亦將其研究用于PDM治療。

2.3PDM的中醫(yī)藥治療 近年來(lái)，PDM中醫(yī)藥治療逐漸受到重視。部分PDM患者通過(guò)中醫(yī)辨治能夠有效改善其臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展，甚至痊愈。既減輕患者痛苦，又保持乳房的形態(tài)完整。郭樹(shù)豫等[26]根據(jù)PDM的不同分期采用不同的治療方法。腫塊期氣血瘀滯，治療以消為貴，以四逆散或逍遙散加減；溢液期肝氣郁結(jié)，日久犯脾，治療以散肝化痰柴胡清肝飲加減；膿腫期氣滯日久，郁而化熱、熱盛則肉腐，以涼血解毒、溢氣托膿，治療以五味消毒飲加減；瘺管期潰口經(jīng)久不愈，正氣已虛，治療以八珍湯或托里消毒散加減；結(jié)塊期為結(jié)塊不消，痰與淤血交結(jié)，治療以海藻玉壺湯加減。王艷華[27]采用針灸配合中醫(yī)藥治療，清乳消癰湯聯(lián)合針灸治療PDM，療效顯著。ZHANG等[28]報(bào)道口服中藥聯(lián)合西藥治療PDM療效較好和安全性可靠，為口服中藥聯(lián)合西藥治療PDM的臨床應(yīng)用提供可靠的循證證據(jù)。張安琪等[29]報(bào)道PDM發(fā)病機(jī)制為肝氣郁結(jié)、熱毒雍盛，治療宜疏肝理氣，清熱解毒，散結(jié)消癰，選用瓜蔞牛蒡湯加減方案治療。

3 結(jié) 語(yǔ)

PDM病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，對(duì)其認(rèn)識(shí)缺乏共識(shí)，特別是反復(fù)的竇道感染和復(fù)雜膿腫，治療困難，復(fù)發(fā)率高。探討其致病因素，明確發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。PDM如何正確的診斷和治療，提高治療效果，降低治療后乳房美學(xué)缺憾，仍是乳腺外科突出的問(wèn)題。期望有更多研究者對(duì)其深入研究并指導(dǎo)臨床實(shí)踐，加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高診斷率，尋找更加有效的治療手段，降低復(fù)發(fā)率，使PDM患者獲益。