卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張海濱，宋文珺 (.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦科，甘肅 蘭州 730030；.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730030)

抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是近幾年來新發(fā)現(xiàn)的一種與NMDA受體相關(guān)的自身免疫性腦炎，而卵巢畸胎瘤是目前唯一被廣泛認(rèn)可的，與抗NMDAR腦炎密切相關(guān)的腫瘤[1]，該病臨床癥狀復(fù)雜，多樣，有時(shí)可危及生命，故早期識(shí)別，早期治療尤為重要，如及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤并切除，一般預(yù)后良好[2]。有研究表明，由于卵巢畸胎瘤中常常含有神經(jīng)組織，神經(jīng)組織刺激機(jī)體產(chǎn)生NMDA受體抗體，后者可能與大腦神經(jīng)元的NMDA受體結(jié)合，從而可能誘發(fā)自身免疫性腦炎[3]。近幾年來，雖然抗NMDAR腦炎的臨床病例報(bào)告逐年增多[4]，但其仍缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故將我院2021年5月收治的1例卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1 病歷摘要

患者，女性，15歲，因“間斷性心煩1年，再發(fā)1周行為障礙異?！笔兆∪朐骸；颊吒赣H代述于入院前1年家人發(fā)現(xiàn)患者無明顯誘因不想出門及與人交往，但能獨(dú)自起床、睡覺等，夜間睡眠差，白天睡眠較多，常常睡眠倒置，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷：抑郁癥，給予抗抑郁、心理等治療，但患者未堅(jiān)持服用藥物，自訴癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，期間能夠間斷性上學(xué)；于1周前患者告知家人眼睛疼痛不適，單側(cè)臉部發(fā)麻，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱MRI檢查，未見明顯異常。2 d前患者出現(xiàn)無法認(rèn)識(shí)字母，并讓他人代寫告知其父母，隨后患者出現(xiàn)心急，話語不清，語無論次，發(fā)出奇怪的聲音，睡眠差，幾乎整夜不眠，夜間大喊大叫，打自己父母，大約持續(xù)約半小時(shí)不等，家人帶其就診于我院心理衛(wèi)生科門診，給予富馬酸喹硫平，服藥后出現(xiàn)全身乏力，無精神，心理衛(wèi)生科以“心境障礙”收住。入院后查體：患者意識(shí)尚可，交流溝通欠佳，體溫波動(dòng)在37.3℃～37.3℃，嗜睡，反應(yīng)遲鈍，問答不切題，情感淡漠，間斷性發(fā)脾氣，意志行為活動(dòng)減退，定向力不完整，自知力受損，無法配合詳細(xì)精神檢查。查腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)22.00×106/L，總有核細(xì)胞數(shù)目22.00×106/L，單核細(xì)胞數(shù)目4.00×106/L，單核細(xì)胞百分比19%，多個(gè)核細(xì)胞數(shù)目18.00×106/L，腦脊液生化：腦脊液蛋白0.07 g/L，自身免疫性腦炎：抗谷氨酸抗體(血清NMDA型)抗體IgG：++1∶32，抗谷氨酸抗體(腦脊液型NMDA型)抗體Ig G:++1∶10，診斷為：自身免疫性腦炎，后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科ICU治療，行盆腔CT示：盆腔可見大小約84 mm×117mm混雜密度影，周圍可見條狀鈣化影，于周圍腸管分界不清，考慮生殖源性腫瘤，腫瘤標(biāo)記物示：AFP 168.00 ng/ml，CA125 176.00 U/ml，HE-4 79.1 pmol/L。給予靜丙輸注，同時(shí)給予甲潑尼龍免疫抑制治療。患者盆腔CT提示卵巢畸胎瘤，考慮卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎，經(jīng)多學(xué)科討論后行全身麻醉下剖腹探查術(shù)，見右側(cè)卵巢增大約8 cm×10 cm大小，表面可見一自發(fā)性破口，探查盆腔未見其他異常，術(shù)中考慮卵巢非成熟性畸胎瘤，向家屬交待病情后行右側(cè)卵巢切除術(shù)，術(shù)后我院病理回報(bào)：未成熟性畸胎瘤，1級(jí)(原始神經(jīng)管成分1-3個(gè)低倍鏡視野/切片)，術(shù)后診斷：卵巢未成熟畸胎瘤ⅠC期，卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎。術(shù)后第5天再次復(fù)查腦脊液NMDA抗體滴度，較前比較有所下降(1∶10將至1∶3.2)，血清NMDA抗體滴度同前(1∶32)。術(shù)后給予BEP化療，方案為：順鉑+依托泊苷+博萊霉素，現(xiàn)術(shù)后隨訪2個(gè)月，無復(fù)發(fā)。恢復(fù)良好。

2 討論

抗NMDAR腦炎于2005年由Vitaliani et al首次報(bào)道[5]，后有Dalmau et al命名并提出其發(fā)病可能與自身抗體有關(guān)[2]。盡管有研究表明，該腦炎與卵巢畸胎瘤有一定的相關(guān)性[6]，其發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚。現(xiàn)認(rèn)為該病的發(fā)生與免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元功能失調(diào)有關(guān)，NMDAR是由NR1、NR2及NR3構(gòu)成的異聚體，是一種比較特殊的離子蛋白型通道，主要分布在海馬、前扣帶區(qū)和小腦的突觸后膜上，具有很高的神經(jīng)活性。之前有研究[7]發(fā)現(xiàn)，NMDAR拮抗劑能夠引起抗NMDAR腦炎相似的癥狀，而NMDAR激動(dòng)劑能夠減輕抗NMDAR腦炎的精神分裂癥狀。通常認(rèn)為，畸胎瘤相關(guān)的抗NMDAR腦炎的患者中，大多數(shù)卵巢腫瘤中都包含有神經(jīng)組織[8]，而神經(jīng)組織中存在表達(dá)NMDA受體GluN1和GluN2亞單位相關(guān)的抗原表位，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生抗NMDAR，從而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定區(qū)域如邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元表明的NMDAR的亞單位結(jié)合[9]，這種結(jié)合形成的自身免疫反應(yīng)造成受體內(nèi)化和交聯(lián)，使突觸表面的NMDA受體數(shù)量減少，雖然這種減少是可逆的，但可造成谷氨酸受體通道功能障礙而引起一系列的精神癥狀[10]，如學(xué)習(xí)、記憶和其他行為能力的喪失或減退。這種功能障礙在疾病的早期是可逆的，但若未及時(shí)治療可造成不可逆的病理損害。因此，抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能是該病的主要原因并且逐漸加重，即其主要是由自身免疫反應(yīng)而引起的腦炎而不是腫瘤細(xì)胞的自身轉(zhuǎn)移浸潤，而卵巢畸胎瘤一旦切除后，患者體內(nèi)受體數(shù)量逐漸恢復(fù)，病情隨即好轉(zhuǎn)[8]。本例患者，腦脊液測(cè)定抗MNDAR抗體陽性，行右側(cè)卵巢切除術(shù)后，腦脊液抗體滴度下降，患者精神癥狀明顯改善。

由于抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)多樣，有很大的異質(zhì)性，在發(fā)病的過程中可能出現(xiàn)不明原因的精神行為異常、癲癇發(fā)作、記憶力喪失或減退、運(yùn)動(dòng)障礙，有些患者可伴有肺部感染、無法解釋的通氣不足。由于患者早期可能出現(xiàn)的與病毒感染相似的前驅(qū)癥狀而考慮病毒相關(guān)性疾病，之后出現(xiàn)的精神行為異常癥狀，如焦慮、幻視、煩躁、偏執(zhí)、幻聽，使得患者常在生理衛(wèi)生科就診[11]。由于該疾病的發(fā)病多見于年輕的女性，因此，對(duì)臨床上見到的年輕女性，如出現(xiàn)不明原因的精神癥狀伴有癲癇發(fā)作、記憶力減退或喪失、無法解釋的通氣不足時(shí)，如果同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者合并有卵巢畸胎瘤，可行腦脊液和(或)血清抗NMDAR抗體檢查，如抗體陽性即可診斷[12]。有研究[12]顯示，與成年人相比，兒童的畸胎瘤相關(guān)性抗MNDAR腦炎發(fā)病率較低，考慮到兒童受到一些檢查的限制，如陰超、CT射線的問題，推薦的檢查為盆腔MRI檢查。術(shù)后至少每2年復(fù)查盆腔MRI及B超。本例患者腦脊液檢查：抗谷氨酸抗體(血清NMDA型)抗體Ig G：++1∶32，抗谷氨酸抗體(腦脊液型NMDA型)抗體Ig G:++1∶10，伴有精神癥狀，符合上述標(biāo)準(zhǔn)，故診斷為卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎，患者術(shù)后的病理及恢復(fù)也支持以上診斷。

對(duì)于抗NMDAR腦炎的治療，現(xiàn)在普遍認(rèn)為，一旦發(fā)現(xiàn)，盡早行手術(shù)治療，同時(shí)聯(lián)合免疫治療。因?yàn)槭中g(shù)也可能是抗NMDA受體腦炎的誘發(fā)因素，所以可考慮術(shù)前使用免疫治療，抑制機(jī)體抗體的釋放同時(shí)減輕機(jī)體的免疫反應(yīng)，提高手術(shù)耐受性，這對(duì)于重癥腦炎患者尤為重要；由于該腦炎以年輕女性多見，手術(shù)治療時(shí)需根據(jù)患者的年齡、腫瘤的大小、腫瘤性質(zhì)等決定手術(shù)方式，經(jīng)腹或腹腔鏡下卵巢腫瘤剝除術(shù)或附件切除，如行剝除術(shù)，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)檢查是否為多房或小畸胎瘤，盡可能全面剝除，避免腫瘤破裂致使其內(nèi)囊液污染腹腔，同時(shí)保護(hù)其生育功能，否則，若腫瘤破裂至腹腔或剝除后卵巢有殘留，殘留病灶可繼續(xù)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，術(shù)后患者不能康復(fù)或癥狀緩解后又復(fù)發(fā)。本例患者術(shù)中冰凍提示為未成熟畸胎瘤，行患側(cè)卵巢切除。有研究表明，抗NMDAR腦炎患者通過腫瘤切除、免疫治療后，隨訪2年，97%的患者結(jié)局良好；故早診斷、早治療為其良好預(yù)后的關(guān)鍵，特別是手術(shù)切除畸胎瘤，對(duì)患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)尤為重要。

綜上所述，提高對(duì)抗NMDAR受體腦炎的認(rèn)識(shí)極為重要，對(duì)于臨床上遇見的以精神癥狀等臨床表現(xiàn)的腦炎患者，應(yīng)該想到本病的可能性，從而做到抗NMDAR受體腦炎的早期診斷及治療。對(duì)于抗NMDA受體陽性的患者，及時(shí)行婦科B超篩查卵巢腫瘤并積極會(huì)診，可提高對(duì)該疾病的診斷。