中藥復方聯(lián)合化療治療IV期三陰性乳腺癌療效和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

毛 丹 李 玲 胡 洋 雷 軍 馮 磊

1. 中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，湖南 長沙 410011；3. 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(international agency for research on cancer， IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬，成為全球第一大癌[1]。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一種具有特殊病理特征的乳腺癌亞型，占乳腺癌病例的15%～20%[2]。因其侵襲性高、預后差和死亡率高，TNBC已成為近年來乳腺癌研究的焦點?；诖萍に厥荏w(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor， PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均為陰性的特征，TNBC患者無法從內分泌治療和抗HER-2的靶向治療中獲益[3]。對于IV期TNBC患者，化療仍然是其目前主要的治療方法[4]。但化療仍不可避免的引起一系列毒副作用，導致患者耐受性變差，還可能出現(xiàn)化療藥物的多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)，因而嚴重影響預后。因此，尋找有效的干預措施提高化療的療效、緩解化療所致毒副作用顯得尤為重要。

中醫(yī)藥作為一種有效的化療輔助療法，在提高臨床療效、緩解化療不良反應、改善免疫功能、減少腫瘤復發(fā)和轉移、提高患者生活質量和延長生存期等方面的優(yōu)勢引起了越來越多的關注[5]。尤其是在提倡多學科聯(lián)合治療惡性腫瘤的新形勢下，將中藥復方聯(lián)合化療應用于IV期TNBC臨床治療的研究越來越多[6]。目前，已有5篇薈萃分析評估了中醫(yī)藥作為TNBC輔助治療的潛在有效性。其中，有研究分析中醫(yī)藥與包括手術、化療和放療在內的西醫(yī)療法聯(lián)合治療的療效[7]；另外2篇文獻分析了從2000年到2016年的相關文獻，僅發(fā)現(xiàn)6篇符合納入條件的文獻，并且將中醫(yī)藥對于化療療效、骨髓抑制和生活質量的影響作為主要研究結果[8-9]；還有1篇文獻分析了疏肝理氣中藥治療三陰性乳腺癌的療效[10]；1篇主要研究結果為中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌患者的術后復發(fā)轉移率，且為會議論文，無法獲得全文及詳細數(shù)據(jù)[11]，但并無系統(tǒng)評價中藥復方聯(lián)合化療治療IV期TNBC的Meta分析。為了客觀評價中藥復方聯(lián)合化療治療IV期TNBC患者的療效和安全性，本研究通過對隨機對照試驗(RCT)的匯總分析，旨在為臨床提供更為全面的、系統(tǒng)的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與文獻檢索策略 英文檢索數(shù)據(jù)庫包括The Cochrane Library、PubMed、EMBASE；中文檢索數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)。英文檢索詞包括(Chinese herbal medicine OR herbal medicine OR traditional herbal medicine OR Traditional Chinese Medicine)AND triple-negative breast cancer AND chemotherapy；中文檢索詞包括(中藥OR中藥復方OR中藥湯劑 OR 中醫(yī)藥) AND (三陰性乳腺癌 OR 三陰乳腺癌) AND 化療。所有數(shù)據(jù)庫的檢索時間為自建庫至2021年10月。

1.2 文獻納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：細胞學或組織病理學診斷為TNBC，TNM分期為IV期并接受化療的患者[12];②干預措施：治療組為中藥復方聯(lián)合化療，對照組為單純化療;③研究類型：臨床隨機對照試驗;④結局指標：臨床療效、KPS評分、化療不良反應中的一種或多種。

1.2.2 排除標準 ①文獻研究不符合上述納入標準；②治療組和對照組均使用中藥；③治療組采用了針灸、穴位帖敷等其他中醫(yī)治療方法；④無全文文章或因具體數(shù)據(jù)不全無法進行數(shù)據(jù)提取的文獻；⑤重復文獻；⑥綜述、個案報道、臨床經(jīng)驗、動物實驗、細胞實驗等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質量評估

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 由兩位作者分別從原始文獻中獨立提取以下數(shù)據(jù)：①基線數(shù)據(jù)(文章標題、期刊標題、第一作者姓氏和發(fā)表年份)；②受試者(樣本量、分組、性別、年齡、干預方試、治療過程、結局、不良反應等)；③中藥復方干預(中藥復方、類型、服用方法、治療劑量和治療時間)；④化療干預(化療方案、化療周期數(shù))；⑤治療結局(臨床療效、KPS評分、不良反應、免疫功能等)。

1.3.2 質量評估 根據(jù)《Cochrane評價者干預措施系統(tǒng)評價手冊》[13]中的指南，使用偏倚風險工具評估納入研究的方法學質量。評估隨機對照試驗方法學質量的偏倚風險主要包括六項：①選擇偏倚(隨機序列生成和分配隱藏)；②實施偏倚(對研究者和受試者失盲)；③測量偏倚(研究結局盲法評價)；④隨訪偏差(結局數(shù)據(jù)的完整性)；⑤報告偏倚(選擇性報告研究結果)；⑥其他偏倚。這些項目中的每一項都被歸類為低、高或不清楚。當所有項目都滿足“低風險”標準時，就做出了低風險的判斷，而當至少滿足其中一個項目時就被判評定為“高風險”，而“不清楚”意味著沒有足夠的信息來做出判斷。兩名研究者評估了所有審判，任何分歧都通過協(xié)商一致或由第三位作者仲裁解決。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應量、計數(shù)資料采用風險比(risk ratio，RR)為效應量，均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。通過森林圖檢測異質性，同時I2值來衡量。當P>0.10或I2≤50%時，認為無異質性，采用固定效應模型；當P≤0.10或I2>50%時，則繼續(xù)查看異質性的來源，排除明顯的臨床異質性后，采用隨機效應模型進行分析并進行亞組分析或敏感性分析。如以上均不能減小各研究間的異質性導致不能進行Meta分析時，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 通過電子數(shù)據(jù)庫共檢索到相關文獻298篇。通過EndNote排除重復文獻86篇，通過標題和摘要檢查排除后得到164篇潛在相關研究。進一步對標題和摘要進行仔細審查初篩后排除92篇文獻，包括綜述(n=28)、個案報道(n=2)、臨床經(jīng)驗(n=12)、動物實驗研究(n=41)和會議摘要(n=9)。對剩余的72篇文獻進行全文閱讀復篩后，又排除50篇文章，包括非隨機對照試驗(n=15)、樣本量太小(n=3)、患有其他癌癥(n=3)、接受其他治療方法(n=21)和結局指標不符(n=8)。最終只有22項研究符合所有納入標準，如圖1所示。

2.2 納入研究基本特點 最終納入的22篇研究[14-35]均為中文文獻，發(fā)表時間為2010年至2021年。納入研究的1739名TNBC患者均為女性。所有合格研究的樣本量、TNM分期、治療方法、治療持續(xù)時間、結果測量見表1。資料及數(shù)據(jù)提取包括研究者姓名及論文發(fā)表年份、樣本量(治療組/對照組)、治療周期、TNM分期、干預措施和結局指標。結局指標包括臨床療效、KPS評分、化療不良反應等。22篇納入文獻中，20篇文獻[14, 16-27, 29-35]中的試驗為隨機對照試驗，但均未使用盲法。所有研究均報告了預期結果，故評為“低風險”。另外，在分配隱藏、發(fā)表偏倚、其他偏倚等方面，除了1篇文獻[14]報道了在治療過程中的3例脫落和排除病例，其余文獻均未提及，評為“不清楚”，如圖2、圖3所示。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

表1 納入研究基本特點

表1(續(xù))

圖2 納入文獻各種偏倚所占比例圖

圖3 納入文獻質量評價及風險評估圖

2.3 療效評價 共有20篇文獻[14-18, 20-22, 24-35]報道了臨床療效評價，統(tǒng)計結果顯示，治療組(中藥復方聯(lián)合化療組)的完全緩解率(CR)或部分緩解率(PR)顯著高于對照組(單純化療組)(RR=2.03，95%CI=1.65～2.50，P<0.00001)。各項研究的異質性較低(χ2=14.08，P=0.78，I2=0%)如圖4所示，排除任何一項研究均不影響評估效果。漏斗圖中各點位置根據(jù)20項納入研究的個體OR值及樣本量計算所得，圖中各點呈倒漏斗形均勻分布于垂直線兩側，說明納入文獻無明顯發(fā)表偏倚如圖5所示。

2.4 KPS評分 納入研究報道了兩種類型的KPS評分：治療前、后KPS評分的改善率(%)和KPS評分的平均值加減SD。四項研究[17-18,22,24]分析了KPS的改善情況，結果表明，中藥復方聯(lián)合化療能顯著改善患者的KPS評分(RR=1.41，95%CI=1.22～1.62，P<0.00001)。各研究之間無顯著異質性(χ2=4.18，P=0.24，I2=28%)，如圖6所示。

四項研究[14, 20, 26, 35]報道了治療前、后患者的KPS評分變化。結果表明，治療前兩組的KPS評分沒有顯著差異(RR=-0.04，95%CI=1.18～1.25，P=0.95),異質性檢驗顯示：χ2=2.71，P=0.44，I2=0%，如圖7所示。治療后的KPS評分兩組之間存在顯著差異(RR=5.78，95%CI=2.32～9.25，P<0.00001)，異質性檢驗顯示χ2=20.85，P=0.0001，I2=86%，如圖8所示。

2.5 化療不良反應

2.5.1 骨髓抑制 7篇文獻[15-16,18,23,28-29,34]報道了中藥復方輔助治療TNBC患者的I-IV度骨髓抑制情況。結果提示，與對照組比較，治療組的I-IV度骨髓抑制反應明顯減輕(RR=0.40，95%CI=0.27～0.58，P<0.00001)，異質性檢驗顯示：χ2=21.03，P=0.002，I2=71%，如圖9所示。7篇文獻[14,24-25,27,31-33]報道了III-IV度骨髓抑制情況，結果顯示，中藥復方能明顯降低TNBC化療患者III-IV度骨髓抑制的發(fā)生(RR=0.61，95%CI=0.41～0.91，P=0.01)，各研究之間無明顯異質性(χ2=2.90，P=0.082，I2=0%)，如圖10所示。

2.5.2 血小板減少 6篇文獻[18, 20-21, 23, 31, 34]報道了兩種治療方法血小板減少情況的對比，結果顯示，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.36，95%CI=0.21～0.61，P=0.0001)。各研究之間異質性較低(χ2=2.84，P=0.73，I2=0%)。如圖11所示。

圖4 療效評價森林圖

圖5 療效評價漏斗圖

圖6 KPS評分森林圖

圖7 治療前KPS評分圖

圖8 治療后KPS評分圖

圖9 I-IV度骨髓抑制情況圖

圖10 III-IV度骨髓抑制情況圖

圖11 血小板減少情況圖

2.5.3 血紅蛋白減少 2篇文獻[18, 31]報道了中藥復方輔助治療TNBC患者的血紅蛋白減少情況，結果顯示，兩組之間有明顯差異(RR=0.32，95%CI=0.14～0.74，P=0.008)。各研究之間沒有異質性(χ2=0.17，P=0.68，I2=0%)，如圖12所示。

圖12 血紅蛋白減少情況圖

2.5.4 惡心嘔吐 9篇文獻[15-16,20-21,23,28,29,31,34]報道了兩組患者惡心嘔吐的改善情況，與對照組比較，接受中藥復方治療的患者惡心嘔吐情況明顯減輕(RR=0.40，95%CI=0.28～0.57，P<0.00001)。異質性檢驗顯示：χ2=3.50，P=0.90，I2=0%，如圖13所示。

圖13 惡心嘔吐改善情況圖

2.5.5 肝功能損害 3篇文獻[28-29,31]報道了兩組患者的肝功能損害情況，治療組的肝功能損害明顯減輕(RR=0.36，95%CI=0.14～0.92，P=0.03)。各研究之間沒有異質性(χ2=0.21，P=0.90，I2=0%)，如圖14所示。

2.5.6 中藥使用頻率 所有納入文獻中均采用了中藥復方，且詳細記載了藥物、劑量、使用方法等，統(tǒng)計結果顯示，22篇文獻中，使用頻率最高的中藥依次為白術、茯苓、黃芪、當歸、柴胡、白芍，如圖15所示。

圖14 肝功能損害情況圖

圖15 中藥使用頻率圖

3 討論

TNBC 的惡性程度與復發(fā)風險遠高于其他類型乳腺癌，且易于出現(xiàn)其他臟器轉移，因此全身化療仍然是治療三陰乳腺癌的主要手段。目前，紫杉類和蒽環(huán)類藥物仍是TNBC輔助化療和新輔助化療方案的基石類藥物[36]。但化療所帶來的毒副作用如惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性等仍不可避免，甚至有部分患者因不能耐受毒副作用以及免疫力低下等原因導致化療終止，嚴重影響患者的預后和生活質量[37]。因此，尋找提高化療療效、減輕化療毒副反應、增強患者免疫功能的治療手段迫在眉睫。

TNBC屬于中醫(yī)“乳巖”“乳石癰”等范疇, 中醫(yī)學認為其發(fā)病機理主要是由于七情內傷，郁結傷肝，而致肝失疏泄，脾氣耗傷，或因正氣不足，外邪內侵，導致氣滯血瘀、痰濁凝結、邪毒內蘊，阻滯乳部而形成乳巖[38]。因此，近現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)古籍對于乳腺癌的記載，結合臨床辨證施治，對IV期TNBC患者的治療以扶正和祛邪為主，外加疏肝健脾益腎，聯(lián)合化療使用時，中醫(yī)藥能提高臨床療效、減輕化療不良反應，并能增強患者免疫力、減少腫瘤復發(fā)轉移、延長生存期和提高患者的生活質量。

本研究通過對中藥復方聯(lián)合化療治療IV期TNBC的隨機對照研究文獻進行收集整理， 經(jīng)過嚴格篩選，對最終符合納入標準的22篇文獻進行系統(tǒng)評價和Meta分析，結果顯示，中藥復方聯(lián)合化療能提高TNBC治療總有效率，并能減輕TNBC患者化療后不良反應，包括骨髓抑制、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心嘔吐和肝功能損害，在緩解骨髓抑制方面，中藥復方不僅在緩解I-IV度骨髓抑制方面優(yōu)于單純化療組，在緩解III-IV度骨髓抑制方面也有良好的優(yōu)勢。

此外，通過對納入文獻中藥使用頻率的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，排名前四位的白術、茯苓、黃芪、當歸分別為具有健脾、益氣、補血功效的補益中藥；排名第五、六味的柴胡、白芍均具有疏肝功效；排名第十的山茱萸則具有補肝益腎之功。因此，采用補益氣血、疏肝、健脾、補腎為主要方法治療TNBC，可以起到扶正固本、增效減毒的多重作用。

本研究也存在局限性。一是所有的納入文獻全部為中文文獻，因此發(fā)表偏倚不可避免；二是由于缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗，文獻質量不高，因此存在統(tǒng)計效能不足、結果不準確的潛在缺陷；三是多數(shù)研究的風險評估“不清楚”，因此可能影響結果的可靠性；四是部分結果存在一定的異質性，但因為納入研究數(shù)量的局限，導致異質性來源不明確，在一定程度上影響了結果的準確性；五是因為納入文獻中所報道的某些指標如免疫功能指標、腫瘤標志物、中醫(yī)癥候療效、生存期、復發(fā)轉移率等存在報道數(shù)量少、指標描述單位不一致等情況，無法進行嚴格統(tǒng)計分析，可能影響結果的全面性。

綜上所述，中藥復方能顯著提高IV期TNBC化療療效，減輕化療相關毒副作用，使患者臨床獲益。中藥復方多靶點、多通路的復雜機制，目前基于TNBC的辨證論治體系仍然是百家爭鳴，中藥復方的使用也是百花齊放，因此，本研究所得的結論仍然需要多中心、大樣本、高質量的循證醫(yī)學證據(jù)來進一步證實。