免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療帶來(lái)的問題
——免疫相關(guān)不良反應(yīng)ir AEs①

楊善茹 邰日升 王 庚 屈述韜 雷 蕾 李 娜

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，哈爾濱 150081）

免疫治療與傳統(tǒng)放化療相比治療效果顯著，尤其是對(duì)晚期癌癥患者，其副反應(yīng)也相對(duì)較小。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療腫瘤的同時(shí)卻會(huì)破壞免疫耐受引起炎癥反應(yīng)，被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），某些嚴(yán)重的irAEs會(huì)導(dǎo)致較高的病死率。irAEs詳細(xì)的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全闡明，可能與免疫檢查點(diǎn)通路在維持人體免疫穩(wěn)態(tài)中的作用被破壞有關(guān)，是針對(duì)正常組織亢進(jìn)的T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。具體可能是由腫瘤和器官共同的抗原觸發(fā)的，即腫瘤與某器官的表面上存在著相同或十分相似的抗原，在ICIs治療后T細(xì)胞被大量激活，T細(xì)胞根據(jù)共同的抗原同時(shí)靶向腫瘤和器官，在正常的組織器官上產(chǎn)生毒性反應(yīng)（圖1）。

圖1 ir AEs發(fā)生機(jī)制Fig.1 ir AEs mechanism

irAEs具有鮮明的特點(diǎn)，它常表現(xiàn)為全身多臟器發(fā)生，且不同腫瘤irAEs的類型也不同，例如在肺癌患者中免疫性肺炎較常見，肝癌患者中肝功能改變與轉(zhuǎn)氨酶升高較常見，而黑色素瘤患者皮膚的色素脫失則更為多見，因此用ICIs治療時(shí)應(yīng)注重器官特異性。其次PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4單抗引起的irAEs也有所不同，并且不同公司生產(chǎn)的PD-1/PD-L1單抗導(dǎo)致的irAEs也略有差異。根據(jù)《不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》4.0版將irAEs分為四級(jí)：Ⅰ級(jí)毒性癥狀輕微，可以在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用ICIs；Ⅱ級(jí)毒性需考慮暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)至Ⅰ級(jí)或更低，可以酌情考慮使用皮質(zhì)類固醇；Ⅲ級(jí)毒性需暫停使用ICIs，并同時(shí)開始高劑量皮質(zhì)類固醇治療；Ⅳ級(jí)毒性具有生命危險(xiǎn)，需要立刻并永久停止使用ICIs，進(jìn)行積極的類固醇藥物治療，建議進(jìn)行多學(xué)科合作，盡早快速處理好免疫相關(guān)性的炎癥，對(duì)保護(hù)患者具有重要意義。

1 常見ICIs引發(fā)的ir AEs

1.1 抗CTLA-4抗體產(chǎn)生的irAEs Ipilimumab是首個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗CTLA-4抗體，被用于治療黑色素瘤。CTLA-4是在T細(xì)胞表面表達(dá)的一種受體，其競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28與其配體CD80和CD86的結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞活化，削弱免疫功能。CTLA-4激活可以抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致IL-2產(chǎn)生受損［3］。CTLA-4還可以在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上組成性表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的免疫抑制［4］。CTLA-4單抗抑制了CTLA-4相關(guān)通道，使得T細(xì)胞活化，增強(qiáng)免疫功能。Ipilimumab常引起輕度（Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)）irAEs，主要影響皮膚和腸道，而嚴(yán)重的（Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)）irAEs并不常見，它們通常通過(guò)全身皮質(zhì)類固醇治療來(lái)解決［5］。研究發(fā)現(xiàn)，將Ipilimumab劑量從3 mg/kg升至10 mg/kg時(shí)，其Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率從5%升至18%，而0.3 mg/kg時(shí)發(fā)生率為0，所以得出Ipilimumab的不良反應(yīng)是劑量依賴性［1］。大多數(shù)≥Ⅲ級(jí)irAEs發(fā)生在開始治療的8～12周內(nèi)，其中腹瀉和結(jié)腸炎是最常見的，皮疹通常最早出現(xiàn)。

1.2 抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體產(chǎn)生的irAEs

1.2.1 PD-1與PD-L1的免疫逃避機(jī)制 PD-1（也稱CD279）是一種重要的免疫抑制受體，為免疫球蛋白超家族，其識(shí)別并結(jié)合內(nèi)源性配體PD-L1和PD-L2，主要表達(dá)于活化T細(xì)胞和TME，還可以在自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞的表面表達(dá)。PD-L1（也稱B7-H1或CD274）屬于B7家族，主要在黑色素瘤、卵巢癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。PD-1/PD-L1通路的免疫逃避機(jī)制：當(dāng)T細(xì)胞表面的PD-1與PD-L1結(jié)合后，T細(xì)胞胞質(zhì)區(qū)的免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序的酪氨酸磷酸化，磷酸化的酪氨酸招募下游的蛋白酪氨酸磷酸酶2后，不僅能抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶的活化，還可以激活磷脂酰肌醇3-激酶和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和IL-2、IL-10和IFN-γ的分泌，使之產(chǎn)生免疫逃避，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展與惡化［6］。

1.2.2 抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體的異同點(diǎn)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗PD-1抗體最常見的為Nivolumab和Pembrolizumab，抗PD-L1抗體最常見的為Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab，它們基于臨床試驗(yàn)證明了對(duì)各種惡性腫瘤治療有效［6］。PD-1單抗抗腫瘤作用效果與PD-L1單抗非常相似：兩者均可以增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的活性。

但由于兩者作用靶點(diǎn)不同，因此對(duì)于這一通路的關(guān)閉機(jī)制也不同。PD-1單抗直接作用于T細(xì)胞上的PD-1，使得T細(xì)胞重新獲得活力的同時(shí)也失去了調(diào)節(jié)其自身“剎車”的開關(guān)，從而更容易引起相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。PD-L1單抗作用于腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1，因此更具針對(duì)性，在機(jī)理上也更不容易引起T細(xì)胞對(duì)正常組織的損傷。由PD-1/PD-L1單抗引起的嚴(yán)重irAEs主要有肺炎（尤其是間質(zhì)性肺炎），肝炎和神經(jīng)毒性作用。一項(xiàng)收錄了多項(xiàng)免疫治療研究數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)［7］，PD-1單抗引起的irAEs概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)PD-L1單抗，分別為26.8%和6.1%。此外，還有單純對(duì)照兩者引起間質(zhì)性肺炎差別的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗比PD-L1單抗在引起間質(zhì)性肺炎的總體概率分別是3.6%和1.3%，在引起非常嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎上分別是1.1%和0.4%。總之，二者免疫抑制劑在作用機(jī)制和治療效果上存在些許不同之處，其實(shí)際差異需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持和驗(yàn)證。

1.3 Ipilimumab+Nivolumab聯(lián)合治療產(chǎn)生的irAEs 眾多文獻(xiàn)說(shuō)明免疫聯(lián)合治療的效果更優(yōu)于單項(xiàng)藥物的治療，而藥物毒性也隨之增長(zhǎng)，最常見的聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4單抗和PD-1單抗的聯(lián)合使用會(huì)增加irAEs的發(fā)生率和嚴(yán)重性［1］。研究發(fā)現(xiàn)，接受Ipilimumab（3 mg/kg）+Nivolumab（1 mg/kg）治 療 有55%患者發(fā)生≥Ⅲ級(jí)irAEs，而在單獨(dú)接受相同藥物和藥物劑量的患者中，這一比例分別占Ipilimumab和Nivolumab單藥治療組的27.3%和16.3%［8］。與單藥治療相比，使用Ipilimumab+Nivolumab聯(lián)合治療的irAEs在治療過(guò)程中發(fā)生更早，也更加嚴(yán)重，導(dǎo)致患者病死的原因多為結(jié)腸炎或心肌炎，罹患心肌炎irAEs患者病死率最高。

2 ir AEs的器官毒性分類

2.1 皮膚黏膜毒性 皮膚黏膜毒性反應(yīng)是irAEs最常見也是最早出現(xiàn)的癥狀，最常表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)。其他皮膚黏膜毒性反應(yīng)還有干燥癥、口腔炎、蕁麻疹、光敏反應(yīng)、斑禿和多汗癥，嚴(yán)重的有Sweet綜合征、Stevens Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，但極少發(fā)生。皮疹呈網(wǎng)狀分布，軀干和四肢均有累及，具有紅斑、水腫和斑丘疹等表現(xiàn)，并伴有瘙癢。CURRY等［9］的回顧性研究顯示皮疹發(fā)生概率在抗PD-1治療中為11%，抗PD-L1治療為8%。Meta分析顯示Nivolumab和Pembrolizumab引起皮疹的發(fā)生率分別為14.3%和16.7%，通常是輕中度不良反應(yīng)。瘙癢是最常見的皮膚不良反應(yīng)，多與皮疹同時(shí)出現(xiàn)，也先于皮疹或不伴皮疹出現(xiàn)。Meta分析顯示Nivolumab和Pembrolizumab引起的所有級(jí)別的瘙癢發(fā)生率為13%～20%。Ipilimumab與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生率更高，PD-L1單抗的治療時(shí)發(fā)生率略低［10］。白癜風(fēng)常見于暴露部位，也可發(fā)生于皮膚轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)清掃瘢痕周圍。在接受PD-1單抗治療的黑素瘤患者中較常出現(xiàn)，抗PD-L1治療其次，在其他腫瘤中少有報(bào)道。7.5%接受Nivoluma治療的患者和8.3%接受Pembrolizumab治療的患者觀察到白癜風(fēng)發(fā)生與ICIs治療晚期黑色素瘤療效相關(guān)［11］。在一項(xiàng)對(duì)67例黑色素瘤患者接受Pembrolizumab治療的研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)白癜風(fēng)的患者在無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總體生存期（overall survival，OS）均有改善。在黑色素瘤和其他腫瘤中，類皮炎和海綿狀組織病理改變的出現(xiàn)也與良好的預(yù)后相關(guān)［11］。

2.2 胃腸道毒性（gastrointestinal irAEs，GI irAEs）GIirAEs常見的反應(yīng)有便血、腹瀉和結(jié)腸炎。據(jù)報(bào)道，30%～40%的患者發(fā)生由ICIs引起的腹瀉和結(jié)腸炎［12］（表1），聯(lián)合治療比單藥治療更頻繁的出現(xiàn)GIirAEs［13］。但這些臨床癥狀并不能完全用來(lái)評(píng)定irAEs分級(jí)，需要借助CT、內(nèi)窺鏡或組織學(xué)檢查。由ICIs誘發(fā)的結(jié)腸炎其上皮的結(jié)構(gòu)通常能夠得到很好的保留，因此即使沒有肉眼可見的病變，也應(yīng)獲取活檢樣本以評(píng)估潛在的微觀結(jié)腸炎發(fā)生的可能性［1］。研究顯示，35%患者使用抗CTLA-4治療發(fā)生腹瀉，接受抗PD-1/PD-L1治療僅17%患者出現(xiàn)腹瀉。因?yàn)镃TLA-4在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，阻斷CTLA-4可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起腹瀉和結(jié)腸炎的高發(fā)病率，且使用Ipilimumab的患者約10%會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的結(jié)腸炎。結(jié)腸炎發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)，需要嚴(yán)格監(jiān)控藥物的劑量和盡早發(fā)現(xiàn)irAEs，否則將造成嚴(yán)重脫水和結(jié)腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)［17］。

表1 ir AEs在黑色素瘤患者各器官中的發(fā)生率［例（%）］Tab.1 Incidence of ir AEs in various organsin melanoma patients［n（%）］

2.3 肺毒性 在肺毒性方面，irAEs總發(fā)生率為5%，約4%的患者會(huì)發(fā)生由抗PD-1/PD-L1引起的肺炎，抗CTLA-4引起的發(fā)病較低。ICIs引起的肺毒性可表現(xiàn)為多種臨床病理類型，包括非特異性間質(zhì)性肺炎、組織型肺炎、結(jié)節(jié)樣反應(yīng)、過(guò)敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、急性纖維素性肺炎或彌漫性肺泡損傷［18-20］。肺癌患者尤其是非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）和接受聯(lián)合免疫治療的患者發(fā)生嚴(yán)重毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高［21］。與黑色素瘤患者相比，在NSCLC患者中將抗PD-1/PD-L1作為一線治療方法更易誘發(fā)肺炎。研究表明，原先存在的肺纖維化和吸煙者或既往吸煙者會(huì)大大增加誘發(fā)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)與肺炎惡化的情況。當(dāng)發(fā)生中度（Ⅱ級(jí)）以上肺炎時(shí)，根據(jù)現(xiàn)行指導(dǎo)方針，治療包括停用ICIs和給予全身性靜脈給藥（一般是每天1 mg/kg的Prednisone），通常需要緩慢的逐漸減量［22］。對(duì)于難治性病例，建議使用額外的免疫抑制劑，包括Infliximab、Cyclophosphamide和Mycophenolate。雖然抗PD-1抗體治療發(fā)生肺毒性概率較高，但療效不可忽視。目前Pembrolizumab和Nivolumab在NSCLC治療中已取得突破性進(jìn)展，研究顯示，Pembrolizumab治療進(jìn)展期表達(dá)PD-L1的NSCLC患者的中位PFS明顯長(zhǎng)于鉑類制劑化療方案（10.3個(gè)月vs6.0個(gè)月）［23］。Pembrolizumab獲指南推薦用于驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的一線治療。另外，CTLA-4和PD-1基因的多態(tài)性與不同的自身免疫性疾病密切相關(guān)。例如CTLA-4多態(tài)性可能與增加哮喘的易感性有關(guān)［24］，PD-L1在慢性阻塞性肺疾病患者的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上表達(dá)減少，因此，推測(cè)繼續(xù)抑制慢性阻塞性肺疾病中受損的PD-1/PD-L1可能增加氣道炎癥，促進(jìn)疾病進(jìn)展［20］。

2.4 內(nèi)分泌毒性 ICIs最常影響腦垂體、甲狀腺和胰腺，很少影響腎上腺和甲狀旁腺的內(nèi)分泌疾病。腦垂體炎是常見的內(nèi)分泌疾病，也是一種嚴(yán)重的irAEs，它被定義為一種垂體炎癥疾病，其特征是免疫細(xì)胞浸潤(rùn)垂體，主要是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，導(dǎo)致垂體擴(kuò)張和萎縮［25］?？笴TLA-4單藥治療和聯(lián)合治療的垂體炎發(fā)病率最高，發(fā)病率呈劑量依賴性（3 mg/kg Ipilimumab的irAEs發(fā)生率為1%～4%，10 mg/kg Ipilimumab的irAEs發(fā)生率為16%）［26］。垂體炎的癥狀可能因受影響的垂體區(qū)域而異，促腎上腺皮質(zhì)激素和促甲狀腺激素缺乏癥最常見于抗CTLA-4相關(guān)的垂體炎。出現(xiàn)垂體炎臨床特征的患者應(yīng)接受甲狀腺、腎上腺和性腺軸的檢查。

與抗CTLA-4相比，抗PD-1/PD-L1頻繁的報(bào)道甲狀腺irAEs。甲狀腺irAEs的特征是新發(fā)甲狀腺功能減退癥，比甲狀腺功能亢進(jìn)癥更常見。甲狀腺功能減退癥的總發(fā)病率為6.6%，Ipilimumab治療的發(fā)病率最低（3.8%），聯(lián)合治療的發(fā)病率最高（13.2%）。在一項(xiàng)對(duì)91例使用Nivolumab治療的甲狀腺功能障礙患者進(jìn)行評(píng)估的研究中，23例（25%）在平均隨訪10.1個(gè)月期間出現(xiàn)甲狀腺異常，19例（21%）出現(xiàn)新發(fā)甲狀腺功能障礙，14例出現(xiàn)甲狀腺功能減退，5例出現(xiàn)甲狀腺毒癥，所有患者的甲狀腺功能減退癥狀均惡化［27］。這是由于開始使用抗PDL1治療后，甲狀腺激素替代劑量增加了50%。一般甲狀腺機(jī)能減退是永久性的。另一項(xiàng)研究，45例患者中多個(gè)患者預(yù)后出現(xiàn)甲狀腺功能不全，22%的患者最初表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，其余78%患者表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，其中80%又發(fā)展為甲狀腺功能減退。這取決于患者的發(fā)病階段和程度，但通常不需要使用類固醇或停止免疫治療。

3 ir AEs有可能成為ICIs治療的臨床生物標(biāo)志物

ICIs治療給癌癥患者帶來(lái)了福音。然而仍有一部分患者對(duì)治療沒有達(dá)到預(yù)期的反應(yīng)，這就需要識(shí)別生物標(biāo)志物。一般免疫系統(tǒng)的生物標(biāo)志物分為兩大類：來(lái)自腫瘤或來(lái)自免疫系統(tǒng)。研究表明相比于CTLA-4單抗，irAEs與PD-1/PD-L1單抗有更強(qiáng)的相關(guān)性。在不同的疾病位點(diǎn)，使用PD-1/PD-L1單抗進(jìn)行治療時(shí)出現(xiàn)irAEs的患者通過(guò)總體應(yīng)答率（ORR）、PFS和OS來(lái)衡量其預(yù)后情況。結(jié)果表明，與無(wú)毒性的患者相比，經(jīng)歷了irAEs患者在PFS、OS和ORR方面有顯著改善。在一項(xiàng)觀察性研究中，270例NSCLC患者接受了至少一劑PD-1/PD-L1單抗的治療，44%患者有不同程度的不良反應(yīng)，結(jié)果表明irAEs患者PFS、OS和ORR均高于未出現(xiàn)irAEs的患者，ORR（22.9%vs5.7%，P＜0.000 1）、PFS（8.05個(gè)月vs2.59個(gè)月，P=0.005）和OS（NR個(gè)月vs18.2個(gè)月，P=0.01）［2］。另外一項(xiàng)在對(duì)114例使用抗PD-1治療的轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的分析研究中，與無(wú)irAEs患者相比，irAEs患者的ORR（30.6%vs12.3%，P=0.02）、PFS（6.9個(gè)月vs2.1個(gè)月，P=0.000 4）和OS（12.5個(gè)月vs6.8個(gè)月，P=0.000 7）均有改善［28］。綜上表明，irAEs很可能是ICIs治療一個(gè)潛在的臨床生物標(biāo)志物。

4 影響預(yù)后的其他因素

4.1 與治療時(shí)間呈正相關(guān) 在討論irAEs與ICIs之間關(guān)系時(shí)，還需要注意治療的時(shí)間，這是irAEs和ICIs反應(yīng)之間的潛在混雜因素。經(jīng)歷了irAEs的患者相當(dāng)于在ICIs上停留了更長(zhǎng)的時(shí)間，因此，比沒有經(jīng)歷irAEs的患者有更好的預(yù)后［2］。在一項(xiàng)對(duì)1 019例接受Pembrolizumab和常規(guī)化療的ⅢA、ⅢB和ⅢC期黑色素瘤患者的輔助研究中，出現(xiàn)irAEs的患者與未出現(xiàn)irAEs的患者相比其無(wú)復(fù)發(fā)生存期延長(zhǎng)［29］。與化療患者相比，Pembrolizumab治療的患者在發(fā)病后復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比0.37，95%可信區(qū)間0.24～0.57）較發(fā)病前降低（風(fēng)險(xiǎn)比0.61，95%可信區(qū)間0.49～0.77，P=0.028）。值得注意的是，與抗CTLA-4相比，irAEs的發(fā)生與PD-1/PD-L1單抗反應(yīng)的相關(guān)性更強(qiáng)?？赡芨嗟氖怯捎诓煌幬镏g的作用機(jī)制不同，或者治療時(shí)間不同（CTLA-4單抗服用4劑后停藥，PD-1/PD-L1單抗長(zhǎng)期服藥）［2］。

4.2 與皮質(zhì)類固醇劑量呈負(fù)相關(guān) 出現(xiàn)irAEs的患者需要皮質(zhì)類固醇治療。一項(xiàng)關(guān)于使用Ipilimumab治療時(shí)發(fā)生垂體炎的黑色素瘤患者的小型研究顯示，與使用高劑量皮質(zhì)類固醇治療的患者相比，使用低劑量皮質(zhì)類固醇的患者有更好的生存率［30］。另一項(xiàng)對(duì)使用抗PD-1和抗PD-L1抗體的NSCLC患者的研究表明，基線（開始治療時(shí)）接受皮質(zhì)類固醇治療的患者比未接受皮質(zhì)類固醇治療的患者情況更差［31］?？梢酝茰y(cè)，雖然irAEs與更好的預(yù)后相關(guān)，但這種相關(guān)性在高劑量皮質(zhì)類固醇的作用下部分減弱，因此需要對(duì)使用具體不同劑量皮質(zhì)類固醇治療的患者進(jìn)行比較，以幫助解決這一問題。數(shù)據(jù)表明大量皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用會(huì)使患者機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)大大提高，建議對(duì)任何irAEs延長(zhǎng)免疫抑制治療時(shí)間（＞4～6周）的患者作預(yù)防性處理。此外，有學(xué)者提出皮質(zhì)類固醇的免疫抑制作用可能影響免疫檢查點(diǎn)治療的抗腫瘤效應(yīng)，對(duì)此目前無(wú)明確數(shù)據(jù)支持［32］。

5 結(jié)論

ICIs已成為一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，引起的irAEs與腫瘤治療及預(yù)后之間存在著密切聯(lián)系。總而言之，ICIs治療的不良反應(yīng)較與化療放療更低、效果更好，在未來(lái)癌癥治療中具有良好前景。大多數(shù)irAEs可以通過(guò)暫停給藥或給予皮質(zhì)類固醇激素得以控制，其處理的核心原則為早期預(yù)防、早期診斷，并給予恰當(dāng)管理。深入研究irAEs的發(fā)生機(jī)制和解決方法，利用其作為生物標(biāo)志物的特征預(yù)知和掌握腫瘤的走向，是ICIs進(jìn)一步發(fā)展所需攻克的一大難題。