帕博利珠單抗致嚴重免疫性肝毒性1例

李 蒙，謝 意，藍高爽，禹 潔，李正翔，袁恒杰（.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科，天津 30005；.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥劑科，天津 300）

1 臨床資料

患者，男性，65歲，主因“確診右肺惡性腫瘤1個月余”于2021年4月20日入院。該患者于2021年2月25日因“雙側胸部疼痛1個月余”首次入院，入院后支氣管鏡下肺部活檢病理結果示：（右上葉尖段亞段）不除外腫瘤性病變。免疫組化結果示：非小細胞肺癌，傾向腺癌，細胞CK7陽性，TTF-1、NapsinA和P63陰性。基因檢測：EGFR（–）、ALK（–），PD-L1表達＜1%。PET-CT結果示：右肺多發(fā)不規(guī)則軟組織腫塊，代謝異常增高，考慮為多中心惡性病變；體部多發(fā)增大淋巴結，考慮腫瘤轉移；雙肺胸膜下區(qū)多發(fā)軟組織小結節(jié)、左側胸膜多發(fā)局限性增厚，雙側腎上腺軟組織腫塊，代謝異常增高，考慮腫瘤轉移。診斷為右肺惡性腫瘤、伴肺門和腹腔淋巴結轉移、骨轉移、腎上腺繼發(fā)性惡性腫瘤。

患者分別于2021年3月10日和4月2日進行兩次免疫治療聯(lián)合化療，方案為帕博利珠單抗注射液（廠家：默沙東公司，規(guī)格：100 mg∶4 mL，批號：不詳，200 mg，q 3 w，ivgtt）、注射用培美曲塞二鈉（800 mg，q 3 w，ivgtt）聯(lián)合卡鉑注射液（500 mg，q 3 w，ivgtt），同時輔以阿瑞匹坦膠囊（125 mg/80 mg/80 mg，d1/d2/d3），地塞米松磷酸鈉注射液（5 mg，st，ivgtt）、托烷司瓊注射液（5 mg，st，ivgtt）預防化療所致嘔吐。患者分別于2月26日和4月1日予注射用唑來膦酸（4 mg，st，ivgtt）進行治療?；颊咧委熐案喂δ芑菊?，3月8日血生化示：ALT 13 U·L-1，AST 14 U·L-1，ALP 68 U·L-1，GGT 27 U·L-1，TBil 8.2 μmol·L-1。4月8日患者于門診復查血生化：ALT 90 U·L-1，AST 78 U·L-1，開具處方硫普羅寧腸溶片（0.2 g，tid）。本次入院擬行第3周期化療?；颊咂剿亟】禒顩r良好，飲酒史30年，已戒酒10余年，否認高血壓、冠心病、糖尿病、肝炎等病史，否認藥物及食物過敏史。

入院查體：T 36.1 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 118/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊咝乩?，叩診清音，雙肺呼吸音稍粗。血常規(guī)：WBC 8.44×109·L-1，N% 68.8%，PLT 254×109·L-1；凝血功能：D-二聚體2061 ng·mL-1；4月21日血生化：ALT 1110 U·L-1，AST 430 U·L-1，ALP 367 U·L-1，GGT 768 U·L-1，TBil 11.1 μmol·L-1。查乙肝抗原抗體（-），甲肝、戊肝抗體IgM（-），丙肝抗體IgG（-），血清自身抗體檢查未見異常?；颊吒喂δ苤笜水惓Ｉ撸枳⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c（40 mg，qd，ivgtt）、硫普羅寧腸溶片（0.2 g，tid）、異甘草酸鎂注射液（200 mg，qd，ivgtt）和注射用腺苷蛋氨酸（1 g，qd，ivgtt）。4月24日血生化示：ALT 709 U·L-1，AST 124 U·L-1，ALP 332 U·L-1，GGT 745 U·L-1。4月25日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調整為20 mg，qd，ivgtt；硫普羅寧腸溶片改為注射用谷胱甘肽（2.4 g，qd，ivgtt）。4月28日血生化：ALT 375 U·L-1，AST 86 U·L-1，ALP 248 U·L-1，GGT 739 U·L-1。4月29日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調整為甲潑尼龍片（16 mg，qd）。5月4日肝功能基本恢復正常：ALT 96 U·L-1，AST 16 U·L-1，ALP 158 U·L-1，GGT 499 U·L-1?；颊叱鲈?，繼續(xù)口服雙環(huán)醇片（50 mg，tid）和熊去氧膽酸軟膠囊（250 mg，tid）。因懷疑患者肝功能損害為帕博利珠單抗所致，故停止免疫治療。隨后患者分別于5月18日、6月7日、6月30日和7月24日行第3 ～ 6周期化療，方案同前，化療前使用唑來膦酸，同時輔以與第1周期相同的輔助治療藥物，之后患者肝功能未見異常。

2 討論

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）包括程序性死亡受體（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體PD-L1抑制劑和針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）[1]。ICIs通過阻斷免疫檢查點的免疫反應，恢復或增強機體的抗腫瘤免疫應答[2]。T細胞攻擊腫瘤細胞的同時也會攻擊體內正常細胞，引起類似自身免疫性疾病的炎癥性疾病，稱為免疫相關性不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[3]。近年來我國已有多個PD-1/PD-L1單抗產品獲批上市，帕博利珠單抗是應用時間最長、應用范圍最廣的PD-1抑制劑之一。

2.1 關聯(lián)性評價

根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[4]采用的標準對本例患者發(fā)生的不良反應進行評價：該患者藥物治療前肝功能正常，治療2周期后，肝酶異常升高，其中ALT水平超過20倍正常值上限，停用帕博利珠單抗，經(jīng)糖皮質激素及保肝治療后，肝功能逐漸恢復正常；患者后期化療藥物及相關藥物繼續(xù)使用4個周期，肝功能未再出現(xiàn)異常，一定程度上可排除并用藥物的作用?？紤]帕博利珠單抗與肝功能異常的關聯(lián)性評價為：很可能。同時Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）顯示，該患者使用帕博利珠單抗引發(fā)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的評分為8分，即DILI“很可能”由帕博利珠單抗引起。

2.2 ICIs相關免疫性肝毒性的發(fā)生機制

irAEs可能導致嚴重后果，對于致命性irAEs，需高度重視和積極防治[5]。Wang等[6]對19 217例患者開展回顧性調查結果顯示，PD-1致命性irAEs的發(fā)生率約為0.36%；其中PD-1/PD-L1抑制劑所致肝毒性致死患者為115例（22%），僅次于肺炎。ICIs所致免疫性肝毒性（immune-mediated hepatitis，IMH）主要與免疫反應增強有關[7-8]，ICIs通過誘導T細胞活化增加其對肝細胞的自身免疫[9]。動物研究顯示，ICIs促進小鼠T細胞活化，增加T細胞在肝臟的浸潤，導致肝細胞死亡，但并不是所有應用ICIs的患者均會發(fā)生IMH，推測遺傳因素可能在IMH的發(fā)展中發(fā)揮一定作用[10]。在使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，約5%發(fā)生肝損傷，其中1%患者肝損傷分級可能≥ 3級[11]。肝毒性通常出現(xiàn)在ICIs治療后的1 ～ 15周[12]，表現(xiàn)為ALT和/或AST水平升高，臨床癥狀不明顯[13]。本例患者在首次用藥后6周，第2次用藥后3周發(fā)現(xiàn)ALT、AST、GGT等肝功能指標異常升高，未伴隨典型臨床表現(xiàn)，這與文獻報道一致。

2.3 ICIs免疫性肝毒性的處理措施

irAEs肝炎分級標準顯示[1,14-15]，該患者血清ALT大于20倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），為4級不良反應?；颊咄瑫r伴有GGT ＞ 15 ULN，但膽紅素水平未見異常，未見相同類型免疫性肝炎相關報道[16]。當發(fā)生4級肝炎后需要永久停用ICIs并及時給予糖皮質激素治療[17]。該患者入院后立刻采用甲潑尼龍進行治療，同時聯(lián)用解毒、抗炎利膽類保肝藥物，肝酶迅速下降，免疫性肝損傷得到有效控制。相關研究[17]顯示，部分發(fā)生3級和4級肝炎患者的肝功能恢復時間超過1個月，該患者肝功能6周后完全恢復正常，與文獻報道一致。

綜上，隨著臨床研究的逐步深入，ICIs的適應證不斷更新，臨床用藥持續(xù)增多，導致irAEs也日漸增多。臨床藥師應與臨床醫(yī)師進行團隊合作，主動監(jiān)測接受免疫治療的患者可能發(fā)生的irAEs，及時進行評估、干預及治療，以降低患者不良反應發(fā)生風險，改善患者預后，延長生存期。