血栓彈力圖預(yù)測腦梗死靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的研究進(jìn)展

張濤，潘海燕

(涿州市醫(yī)院 a.內(nèi)科病房;b.神內(nèi)病房，河北 保定 072750)

腦血管病已成為中國首位致殘及致死原因[1]，腦梗死發(fā)生的主要原因是血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化、脂質(zhì)斑塊脫落、栓子脫落等激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血功能異常，顱內(nèi)動脈血栓形成。靜脈溶栓通過溶解阻塞血管的血栓，改善血管血流灌注，挽救缺血瀕死的腦組織[2]，是臨床治療急性缺血性腦卒中最常用且有效的指南推薦的治療手段。但是，部分患者靜脈溶栓后缺血半暗帶可發(fā)生不可逆損傷，引起神經(jīng)功能進(jìn)一步受損，導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)[3-5]，靜脈溶栓后END發(fā)生率為30%左右，與不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)[6-11]。新近研究顯示，凝血功能異常導(dǎo)致的栓子遷移、血栓延長、閉塞血管未通、血管再閉塞是溶栓后發(fā)生END的重要機(jī)制[8-12]。目前缺乏溶栓后END早期評估方法及預(yù)測指標(biāo)。血栓彈力圖從凝血因子瀑布激活、血小板聚集、凝血酶生成、血栓形成及溶解等方面進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測及全面評估[13-16]，近年來常常應(yīng)用于缺血性腦血管病的診斷、病情嚴(yán)重程度的評估、指導(dǎo)溶栓和抗凝治療等方面[17-20]。既往血栓彈力圖和腦梗死研究多在抗血栓治療及溶栓后出血轉(zhuǎn)化方面，近來血栓彈力圖與急性腦梗死靜脈溶栓后發(fā)生END的研究逐漸成為最新的熱點(diǎn)，通過血栓彈力圖了解腦梗死溶栓前后凝血狀態(tài)，可對溶栓后發(fā)生END的風(fēng)險進(jìn)行評估、預(yù)測，有望幫助早期啟動干預(yù)治療，降低溶栓后END發(fā)生率及改善預(yù)后。

1 血栓彈力圖參數(shù)

1.1 血栓彈力圖參數(shù)概述血栓彈力圖是一種能整體評估凝血和纖溶動態(tài)過程的檢查方法，可動態(tài)監(jiān)測整個凝血過程，對纖維蛋白凝塊的形成速度、溶解狀態(tài)、堅固度、穩(wěn)定性、彈力度及凝血因子、纖溶系統(tǒng)等因素進(jìn)行全面評價，反映包括凝血因子、血小板、纖維蛋白的整體相互作用下最終形成血凝塊的過程，患者的凝血功能決定血凝塊的物理特性(形成速率、血凝塊強(qiáng)度和穩(wěn)定性)。反應(yīng)時間(reaction time ，R)反映第1塊纖維蛋白形成的時間，反映凝血因子功能狀態(tài)，在血液高凝狀態(tài)下可縮短。凝固時間(solidification time，K)為血液凝集塊形成時間，反映凝血動力。α角表明血液凝集塊形成速率，代表血栓形成速率，反映纖維蛋白和血小板的功能。K值與α角反映血凝塊形成的速率。兩側(cè)曲線最大振幅(maximum amplitude of both side cueves，MA)表示形成血凝塊的強(qiáng)度及穩(wěn)定性(血凝塊最大硬度)，反映纖維蛋白原及血小板質(zhì)量和數(shù)量。凝血綜合指數(shù)(coagulation composite index，CI)表示纖維蛋白的形成速率，在R、K、α角和MA的基礎(chǔ)上反映整個凝血過程。

1.2 R值R值代表了參加凝血啟動過程的凝血因子的整體綜合作用，反映凝血因子的質(zhì)和量。R值減小表征高凝狀態(tài)，意味著快速凝血可能促進(jìn)急性腦梗死血栓形成、靜脈溶栓后早期再栓塞、側(cè)支循環(huán)衰竭及缺血進(jìn)展等[12]。尹克金等[21]研究顯示靜脈溶栓后END組血栓彈力圖顯示R值顯著減小，證實(shí)其為接受靜脈溶栓的腦梗死患者END的獨(dú)立預(yù)后危險因素。研究顯示急性腦梗死非靜脈溶栓患者血栓彈力圖中R值減小預(yù)示著END[22-23]。有研究證實(shí)血栓彈力圖中R值相對于其他臨床指標(biāo)，如入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分及凝血功能試驗有著更高的腦梗死溶栓END預(yù)測價值[24]。因此，R值是急性腦梗死靜脈溶栓后發(fā)生END的獨(dú)立危險因素，可為臨床干預(yù)的實(shí)施提供有價值的指導(dǎo)。

1.3 MA值眾多國內(nèi)外研究證實(shí)MA值與卒中密切相關(guān)，其為血小板高反應(yīng)性活化狀態(tài)指標(biāo)，凝血酶的生成量決定血小板的活化程度，MA值升高意味著高凝狀態(tài)，高水平MA患者多合并顱內(nèi)動脈狹窄，發(fā)生大動脈粥樣硬化型嚴(yán)重卒中的概率較高[14,25]。Chen等[26]研究顯示，MA>69 mm是心血管死亡和腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險因素，MA值越高預(yù)示腦梗死預(yù)后越差[27]。有研究得出MA與腦梗死患者靜脈溶栓后1 a神經(jīng)功能缺損程度及不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示MA是腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的獨(dú)立危險因素[28-29]。還有研究顯示MA對急性腦梗死靜脈溶栓后END有一定預(yù)測作用，是急性腦梗死靜脈溶栓后END敏感的預(yù)測指標(biāo)[30]。因此，通過血栓彈力圖可早期識別腦梗死靜脈溶栓后END患者，進(jìn)而早期啟動抗凝治療預(yù)防其發(fā)生。

2 血栓彈力圖在腦梗死靜脈溶栓中的指導(dǎo)意義

血栓彈力圖參數(shù)與傳統(tǒng)凝血四項等指標(biāo)顯著相關(guān)[31]。血栓彈力圖能完整對血栓的形成、強(qiáng)度和溶解進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，而傳統(tǒng)凝血指標(biāo)不能完整反映機(jī)體復(fù)雜的凝血與纖溶過程，不能確認(rèn)凝血系統(tǒng)的活動階段，不能動態(tài)評估全血的血栓強(qiáng)度[32]。梁春陽等[33]及朱馳等[34]對急性腦梗死患者早期凝血功能改變及抗栓治療后短期預(yù)后預(yù)測的研究中證實(shí)，在監(jiān)測凝血功能的基礎(chǔ)上，血栓彈力圖在靈敏性及全面性上較常規(guī)凝血四項更具優(yōu)勢，而在指導(dǎo)臨床干預(yù)治療方面，常規(guī)凝血試驗具有更高的臨床實(shí)用價值。

某探索性研究顯示，接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者的高凝狀態(tài)表現(xiàn)為血栓彈力圖測定的快速的凝血速率[35]，即R值、K值減小及α角和MA值增大等[36]，且神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重則高凝狀態(tài)越明顯，這可能對急性腦梗死患者靜脈溶栓后發(fā)生END具有一定的預(yù)測價值。有研究顯示血栓彈力圖和大腦中動脈高密度征無相關(guān)性，血栓的溶解很可能與血栓彈力圖在靜脈循環(huán)中測得的凝血狀態(tài)完全無關(guān)[37]，這提示血栓彈力圖有可能不適合預(yù)測重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓治療臨床反應(yīng)以及為抗栓、血管內(nèi)開通等治療提供指導(dǎo)，但有可能有助于預(yù)測靜脈溶栓相關(guān)的出血風(fēng)險，其價值反映了不同的血塊亞型對組織纖溶酶原激活劑的反應(yīng)，未來的研究應(yīng)著重于確定血栓特征及其與rt-PA介導(dǎo)的溶栓和臨床結(jié)局，這證實(shí)腦梗死對溶栓治療的反應(yīng)性取決于血栓的大小、成分、位置和來源[38]。

Rowe等[39]研究急性腦梗死靜脈溶栓前后不同時段的血栓彈力圖參數(shù)，結(jié)果顯示血栓彈力圖可檢測血塊溶解時間，預(yù)示血栓彈力圖是監(jiān)測靜脈溶栓后凝血狀態(tài)變化的實(shí)用有效工具，可能對預(yù)測與靜脈溶栓相關(guān)的不良出血事件更具優(yōu)勢，同時引發(fā)思考：基線水平或者靜脈溶栓后血栓彈力圖監(jiān)測是否可以用來預(yù)測靜脈溶栓后病情惡化。國內(nèi)監(jiān)測溶栓過程中凝血功能的研究顯示，急性腦梗死患者溶栓前血栓彈力圖R值、K值減小，MA值、α角增大，呈高凝狀態(tài)，R值、K值以及MA值、α角4 h后達(dá)溶栓前的高凝狀態(tài)，即靜脈溶栓后早期恢復(fù)溶栓前高凝狀態(tài)[40]，提示靜脈溶栓后早期易因血管再閉塞導(dǎo)致血栓再形成使病情進(jìn)展，通過監(jiān)測血栓彈力圖各參數(shù)可了解急性腦梗死患者溶栓前后凝血狀態(tài)，進(jìn)而對靜脈溶栓后END的發(fā)生做出預(yù)測。Yang等[41]研究證實(shí)溶栓成功后給予阿加曲班抗凝治療能有效阻止大血管再閉塞及提高血管再通率，改善患者神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期預(yù)后，說明血栓彈力圖精確監(jiān)測患者溶栓前后高凝狀態(tài)的更大潛在益處在于超早期啟動抗凝達(dá)到個性化精準(zhǔn)治療。目前國內(nèi)外對血栓彈力圖監(jiān)測及評估腦梗死靜脈溶栓治療效果及病情變化的意見尚不一致，血栓彈力圖對溶栓后血管再閉塞導(dǎo)致END的預(yù)測價值仍需要大規(guī)模臨床證據(jù)予以驗證。

3 血栓彈力圖在腦梗死靜脈溶栓中的局限性及研究展望

血栓彈力圖能反映凝血因子與血小板間凝血級聯(lián)反應(yīng)，不能模擬血管壁相關(guān)因素及環(huán)境體溫改變對凝血過程的影響。目前血栓彈力圖在靜脈溶栓中的研究多為缺乏大樣本雙盲資料的小樣本單中心研究，病例選擇存在偏倚，以定性評估資料為主，不同程度血栓選擇不同治療方式。綜上所述，應(yīng)進(jìn)行更多前瞻性雙盲大樣本隨機(jī)對照研究及血栓彈力圖與相關(guān)因素關(guān)系的臨床應(yīng)用研究以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。目前缺血性腦卒中治療方法需要重組及創(chuàng)新思維模式，即使是指南批準(zhǔn)的治療方法也需要通過密切監(jiān)測來確定療效，本研究認(rèn)為血栓彈力圖有可能是監(jiān)測靜脈溶栓治療效果、篩查及早期識別靜脈溶栓后END高?；颊叩闹匾獙?shí)用工具，是實(shí)現(xiàn)以患者為導(dǎo)向的個體化精準(zhǔn)醫(yī)療終極目標(biāo)的有潛力的手段，但這仍需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗證。