鮑曼不動桿菌血流感染的流行病學(xué)及治療進(jìn)展*

陸雨晴 綜述，王會中，2△ 審校

1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510000 ；2.北京市解放軍第三〇五醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100000

血流感染是指病原微生物進(jìn)入血流引起患者全身感染，導(dǎo)致菌血癥、敗血癥和膿毒癥，嚴(yán)重者可引起休克、多器官功能衰竭甚至死亡。鮑曼不動桿菌屬于非發(fā)酵型革蘭陰性桿菌，是條件致病菌，可引起呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染。近年來，由鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的血流感染逐漸引起人們的重視。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的報(bào)告顯示，2014-2019年每年從血液標(biāo)本中分離出的非發(fā)酵菌中鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌構(gòu)成比最高[1]。其中，鮑曼不動桿菌對抗菌藥物具有較高的耐藥性，臨床在治療其引起的血流感染時(shí)困難重重，致使鮑曼不動桿菌血流感染所致的病死率逐漸上升[2]。對引起血流感染的鮑曼不動桿菌進(jìn)行研究，對于此類感染的診斷和抗菌藥物的合理使用以及感染的預(yù)防都具有重要意義。本文就鮑曼不動桿菌血流感染途徑，以及病原體的分子流行病學(xué)特征、致病機(jī)制等進(jìn)行綜述。

1 鮑曼不動桿菌血流感染途徑及易感因素

1.1社區(qū)獲得性感染 近年來，鮑曼不動桿菌引起的社區(qū)獲得性感染報(bào)道在逐年增加，主要發(fā)生在溫暖、潮濕的熱帶環(huán)境中，尤其是大洋洲和亞洲的部分國家，包括澳大利亞、中國和泰國[3]。社區(qū)獲得性鮑曼不動桿菌血流感染的發(fā)生通常和患者自身因素有很大關(guān)系。當(dāng)乙醇攝入過量時(shí)，患者自身細(xì)胞吞噬功能受損，會導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降；糖尿病患者由于長期高血糖的影響，全身物質(zhì)代謝紊亂，吞噬細(xì)胞吞噬及殺菌作用受損，各種慢性并發(fā)癥均會導(dǎo)致患者機(jī)體抵抗力下降[4]。因此，當(dāng)患者有酗酒、糖尿病等情況時(shí)，更容易發(fā)生社區(qū)獲得性鮑曼不動桿菌血流感染。

社區(qū)獲得性鮑曼不動桿菌血流感染的病死率逐年升高，可能是由于越來越多的老年護(hù)理機(jī)構(gòu)出現(xiàn)，使得社區(qū)和醫(yī)院之間的鮑曼不動桿菌傳播進(jìn)一步復(fù)雜化造成的。我國臺灣地區(qū)的多中心耐藥監(jiān)測顯示，社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性感染中的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率同樣較高[5]。有研究顯示，社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染所致的病死率也無明顯差異[6]。在澳大利亞一項(xiàng)相關(guān)研究中，在由鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的菌血癥患者中，病死率為14%～29%[7]。

1.2醫(yī)院獲得性感染 醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染更為常見。根據(jù)meta分析，大多數(shù)醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌感染是由碳青霉烯類耐藥菌株引起的[8]，且由耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌引起的血流感染病死率高于敏感菌[6]。引起醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染的因素有很多，可以分為宿主因素和宿主外因素，包括患者年齡、所患基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、所患疾病的嚴(yán)重程度、住院時(shí)間等。

1.2.1宿主因素 醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌血流感染常發(fā)生于危重患者，尤其是重癥指數(shù)高、免疫抑制、基礎(chǔ)疾病較多的患者[9]。此外，患者年齡也是主要相關(guān)因素之一。研究顯示，隨著年齡的增長，住院期間發(fā)生菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)會相應(yīng)升高。由于老年人缺乏典型的菌血癥臨床表現(xiàn)，因而患病時(shí)容易被忽視，進(jìn)而導(dǎo)致病死率也較高[10]。此外，由于抗菌藥物的不恰當(dāng)使用會導(dǎo)致患者發(fā)生菌群失調(diào)，也使得鮑曼不動桿菌移位并導(dǎo)致血流感染[11]。

1.2.2宿主外因素 影響鮑曼不動桿菌血流感染的宿主外因素包括患者所住的病區(qū)、發(fā)生血流感染前所接受的侵入性操作，如中心靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、機(jī)械通氣、手術(shù)和血液透析等。多項(xiàng)研究表明，入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)是發(fā)生鮑曼不動桿菌血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,12]。ICU患者大多病情嚴(yán)重，并伴有免疫力低下，同時(shí)因治療需要患者接受侵入性操作更多，導(dǎo)致患者更容易發(fā)生鮑曼不動桿菌血流感染。

中心靜脈導(dǎo)管置入是臨床上常見的侵入性醫(yī)療措施，也是引起鮑曼不動桿菌血流感染的直接原因之一。鮑曼不動桿菌可附著在中心靜脈導(dǎo)管表面，進(jìn)而通過管腔內(nèi)途徑或管腔外途徑進(jìn)入血液。導(dǎo)管留置的時(shí)間越長感染的風(fēng)險(xiǎn)就越大[13]。此外，穿刺次數(shù)的增加也會導(dǎo)致血流感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，與導(dǎo)管相關(guān)的鮑曼不動桿菌血流感染相關(guān)的主要部位是股靜脈[14]。

此外，由于鮑曼不動桿菌具有適應(yīng)醫(yī)療環(huán)境長時(shí)間干燥和常規(guī)消毒的特性，其在醫(yī)院內(nèi)更易進(jìn)行傳播。鮑曼不動桿菌還具有較強(qiáng)的生物膜形成能力，能夠附著在塑料等醫(yī)用材料的表面形成生物膜，也利于其在醫(yī)院環(huán)境內(nèi)生存和傳播[15]。此外，鮑曼不動桿菌可附著在呼吸機(jī)管道中(通常是塑料材質(zhì))，隨著呼吸機(jī)的運(yùn)作，被送至接受機(jī)械通氣患者的肺泡中，從而導(dǎo)致患者發(fā)生肺部感染。

2 引起血流感染的鮑曼不動桿菌的分子流行病學(xué)特征

2.1引起血流感染的鮑曼不動桿菌毒力基因和致病機(jī)制 目前已經(jīng)明確的毒力因子有脂多糖、外膜蛋白A(OmpA)、莢膜多糖、磷脂酶D、青霉素結(jié)合蛋白、外膜囊泡。鮑曼不動桿菌的運(yùn)動能力、黏附能力、生物膜形成能力、鐵攝取能力等與其致病機(jī)制有關(guān)。其中，引起血流感染的鮑曼不動桿菌的致病機(jī)制有其自身特點(diǎn)。當(dāng)鮑曼不動桿菌進(jìn)入血液后，鮑曼不動桿菌下調(diào)涉及生物膜形成和黏附相關(guān)的基因，并增加運(yùn)動相關(guān)的基因表達(dá)。在小鼠模型中，具有OmpA編碼基因的鮑曼不動桿菌在血液中的播散更廣泛[16]。鮑曼不動桿菌在血液中的存活主要依靠其免疫逃避和黏附相關(guān)的能力，而完整的脂多糖是鮑曼不動桿菌血清抗性所必需的。引起菌血癥的鮑曼不動桿菌會上調(diào)莢膜形成和鐵攝取相關(guān)基因，表明其在血液中的存活更多依賴于生存機(jī)制[17]。

2.2不同地區(qū)臨床分離的引起血流感染的鮑曼不動桿菌特征 多位點(diǎn)序列分型(MLST)可以在不同實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行比較，也是研究細(xì)菌種群結(jié)構(gòu)和全球流行病學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)。MLST是通過7對管家基因的來區(qū)分菌株的序列類型(ST)，目前有2種分型方式，分別為巴斯德分型和牛津分型，用于區(qū)分的管家基因不同。巴斯德分型的管家基因是cpn60、fusA、gltA、pyrG、recA、rplB和rpoB；牛津分型的管家基因型是gltA、gyrB、gdhB、recA、cpn60、gpi和rpoD。將不同的ST型進(jìn)行eBURST分析后將其分為不同的克隆復(fù)合體(CC)，使用巴斯德分型的可以歸類為20種CC，牛津分型可以歸類為21種CC。

目前，國際上多耐藥鮑曼不動桿菌的傳播主要和3個(gè)國際克隆譜系(CC1、CC2和CC3)有關(guān)。CC1在世界范圍內(nèi)流行，而CC2和CC3在歐洲和北美非常流行，CC15和CC79在中美洲和南美洲占有主導(dǎo)地位[18]。

在我國，根據(jù)2013-2018年某三甲醫(yī)院的研究表明，血流感染中的鮑曼不動桿菌最常見的分型是ST2型(巴斯德分型)[19]。在我國北方地區(qū)最常見的ST型為ST191和ST195(牛津分型)，均屬于CC92，在我國南方地區(qū)最常見的ST型為ST208和ST191(牛津分型)[20]。對我國華南地區(qū)5家三甲醫(yī)院在2012-2015年鮑曼不動桿菌血流感染的研究表明，ST195、ST457型(牛津分型，都屬于CC92)的構(gòu)成比有所上升，其毒力較其他CC92成員有所增強(qiáng)[21]。根據(jù)多個(gè)相關(guān)報(bào)道，血流感染中鮑曼不動桿菌大多屬于有較強(qiáng)毒力的ST型[19，21]。

3 引起血流感染鮑曼不動桿菌的耐藥特征和治療藥物選擇

3.1耐藥情況 根據(jù)全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)，2014-2019年血液標(biāo)本分離的鮑曼不動桿菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為45.9%～60.9%、46.8%～61.7%，2020年則分別升至72.9%和73.4%；對米諾環(huán)素的耐藥率為14.6%～22.0%?？傮w呈現(xiàn)多重耐藥特征，僅對多黏菌素B的敏感率大于95%[1]。2013-2016年覆蓋45個(gè)國家200多個(gè)醫(yī)療中心的耐藥監(jiān)測表明，所有病原菌中鮑曼不動桿菌多重耐藥率最高，多黏菌素是唯一敏感率大于90%的藥物[22]。此外，鮑曼不動桿菌在全球范圍都有多重耐藥特征。根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織的提供的數(shù)據(jù)和歐洲耐藥監(jiān)測2016年報(bào)告顯示，在美洲、歐洲、地中海、東南亞和西太平洋地區(qū)，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率分別為47%～64%、0%～23%、60%～70%、26%～65%和62%～72%[23]。

3.2抗菌藥物選擇 對于鮑曼不動桿菌血流感染的患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行針對性用藥。同時(shí)也要考慮患者的情況，評估疾病的嚴(yán)重程度、感染的部位等。治療血流感染的同時(shí)要注意原發(fā)感染的治療。在使用有肝、腎毒性的藥物時(shí)，要注意患者的肝、腎功能指標(biāo)變化。對于泛耐藥和多重耐藥的鮑曼不動桿菌所導(dǎo)致的血流感染通常需要聯(lián)合用藥[23-24]。

3.3抗菌藥物聯(lián)合用藥 針對鮑曼不動桿菌血流感染，根據(jù)藥敏結(jié)果可首選β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物[23]。對于碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌，依據(jù)藥敏結(jié)果，可選用舒巴坦、多黏菌素、替加環(huán)素等。根據(jù)相關(guān)的專家共識[24]，針對嚴(yán)重的鮑曼不動桿菌感染，推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥治療。針對鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的輕、中度感染，可將頭孢哌酮舒巴坦作為重要的治療藥物。雖然多個(gè)研究數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動桿菌對多黏菌素B的敏感率大于90%，但是由于藥物腎毒性和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較高，在臨床治療時(shí)一般不選擇其作為首選治療藥物。

回顧性臨床數(shù)據(jù)表明，鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的敏感率折點(diǎn)對應(yīng)質(zhì)量濃度為2 μg/mL，治療鮑曼不動桿菌血流感染時(shí)，如果替加環(huán)素的藥敏結(jié)果顯示MIC ≥2 μg/mL，無論是否進(jìn)行聯(lián)合用藥治療，患者病死率均明顯增加[25]。在使用替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌血流感染的時(shí)候，要及時(shí)進(jìn)行血藥濃度檢測，以幫助改進(jìn)療效。

3.4新型抗菌藥物 目前國際上也研究出了一些新型的抗菌藥物用于治療鮑曼不動桿菌引起的感染。例如，在2019年被FDA批準(zhǔn)上市的頭孢地爾(屬于鐵載體-β-內(nèi)酰胺類)、復(fù)合型抗菌藥物Recarbrio(由亞胺培南、西司他丁和瑞巴坦組成)[26]。同時(shí)還有一些正在進(jìn)行的臨床三期實(shí)驗(yàn)的藥物，包括針對多耐藥的鮑曼不動桿菌的新型復(fù)合型抗菌藥物ETX0282CPDP(由ETX0282、頭孢泊污和相關(guān)脂類構(gòu)成)和ETX2514SUL(由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑ETX2514與舒巴坦組成)，其有效率超過90%[18]。

4 小 結(jié)

引起鮑曼不動桿菌血流感染的途徑不僅有醫(yī)院感染還有社區(qū)感染，在關(guān)注醫(yī)院感染的同時(shí)也要重視社區(qū)感染。在預(yù)防血流感染的時(shí)候，要注意采取不同的措施。針對社區(qū)感染要注意對患者的自身的預(yù)防，針對醫(yī)院感染要注意防止醫(yī)院感染的傳播，同時(shí)也要警惕由患者轉(zhuǎn)院等情況導(dǎo)致的感染播散。

引起鮑曼不動桿菌血流感染的相關(guān)因素復(fù)雜多樣，不僅有患者自身的因素，也有其他因素如侵入性操作等的影響，鮑曼不動桿菌的生物膜形成和其自身適應(yīng)醫(yī)療環(huán)境的能力也起到了重要作用。此外，由于多重耐藥鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)，在治療其導(dǎo)致的血流感染時(shí)能夠選擇的抗菌藥物極少，加之較強(qiáng)毒力鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)，均導(dǎo)致了鮑曼不動桿菌血流感染所致病死率的上升。因此，加強(qiáng)相關(guān)的感染防控及開發(fā)新的抗菌藥物對于應(yīng)對此類感染都十分重要。