胰腺體尾部癌新輔助治療后施行腹腔鏡根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)應注意的問題

楊明 吳河水

胰體尾癌占胰腺癌病人的20%～30%，相較胰頭癌而言，胰體尾癌發(fā)病更隱匿且早期診斷困難。聯(lián)合脾臟的胰體尾切除術(shù)(distal pancreatosplenectomy， DPS)一直是胰體尾癌的標準治療術(shù)式。然而DPS術(shù)R1切除率高達76%，術(shù)后病人5年生存率僅為10%，不少病人術(shù)后很快便出現(xiàn)局部復發(fā)或者轉(zhuǎn)移[1]。Strasberg等[2]首先報道了根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)，即采用模塊化切除的理念，強調(diào)順行性的手術(shù)方式以及標準的淋巴結(jié)清掃范圍。相較DPS而言，RAMPS清掃淋巴結(jié)更徹底、R0切除率更高，1年總體生存率更高[3]。隨著技術(shù)進步，這一術(shù)式發(fā)展到了腹腔鏡下也能安全實施，且已被廣泛應用[4-5]。近年來，隨著胰腺癌治療理念的轉(zhuǎn)變，新輔助治療逐漸受到關(guān)注，特別是在提高手術(shù)切除率、改善預后方面得到廣泛認可[6]。對于分期較晚的胰體尾癌病人，RAMPS聯(lián)合術(shù)前新輔助治療成為目前最有效的治療策略，而腹腔鏡RAMPS術(shù)(Laparoscopic radical antegrade modular pancreatosplenectomy，L-RAMPS)能進一步減少手術(shù)創(chuàng)傷，使病人獲得最大收益。

一、胰體尾癌新輔助治療的適用范圍

新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善病人預后。最新指南建議，對所有體能狀態(tài)良好的交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療[6]。對于可切除胰腺癌病人是否應行新輔助治療仍存在較大爭議。目前國內(nèi)外指南多提倡針對病理診斷明確且合并高危因素的可切除胰腺癌病人開展新輔助治療。高危因素包括CA19-9顯著增高(>1 000 U/L)、瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等。但目前針對可切除胰腺癌的上述高危因素，尚缺乏一致的量化標準。

新輔助治療的時間尚無明確標準，一般推薦2～4個周期后進行評估。新輔助治療效果評估的主要方式為影像學檢查，同時應結(jié)合PET-CT、腫瘤標記物及病人全身情況等進行MDT討論。對新輔助治療后病情無進展者，即便影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤降期，只要CA199明顯下降或疼痛明顯緩解或消失者也推薦手術(shù)探查，探查方式首選腹腔鏡探查，在排除遠處轉(zhuǎn)移后行腹腔鏡下或開腹根治性切除。

二、L-RAMPS手術(shù)步驟及入路

傳統(tǒng)L-RAMPS入路的手術(shù)步驟如下：于胰腺上緣解剖肝動脈，清掃8組淋巴結(jié)，并于深面顯露門靜脈；沿肝動脈向左解剖顯露胃左動脈、脾動脈。于胰頸下緣解剖腸系膜上靜脈，并于其左側(cè)解剖顯露腸系膜上動脈(superior mesenteric artery，SMA)，循SMA向上解剖至胰頸后方。于腸系膜上靜脈前方，采用直線切割閉合器或超聲刀離斷胰頸。于根部離斷結(jié)扎切斷脾動靜脈。清掃SMA前方及其左側(cè)方淋巴脂肪組織，直至根部；向上暴露腹腔干，清掃腹腔干周圍淋巴結(jié)及脾動脈根部淋巴結(jié)(第9、11組)；顯露腹主動脈前方及左側(cè)緣，順勢清掃左側(cè)腹腔神經(jīng)節(jié)(叢)。于SMA左下方定位左腎靜脈，同時注意顯露保護左腎動脈，沿左腎靜脈表面向左推進，完整切除包含胰腺體尾部、脾臟及左側(cè)腎前筋膜在內(nèi)的整塊組織。此外，根據(jù)是否切除左側(cè)腎上腺，行前RAMPS(保留左側(cè)腎上腺)或后RAMPS(切除左側(cè)腎上腺)，后RAMPS多適于腫瘤較大、突破胰腺包膜的病人。

胰體尾癌易侵犯腹腔干及SMA，腫瘤侵犯腹腔干的病例，尚可能通過施行改良Appleby手術(shù)根治切除；若腫瘤侵犯SMA，則為不可切除，術(shù)前應通過CT下腹腔動脈造影(CTA)進行評估，避免無謂的探查。傳統(tǒng)的RAMPS中，SMA前方及左側(cè)的分離于胰腺切斷后進行，對靠近胰腺頸部的腫瘤，存在因腫瘤侵犯SMA導致無法切除或R2切除的可能性，由此引發(fā)動脈優(yōu)先入路RAMPS的嘗試。Kawabata等[7]首先報道了結(jié)腸上動脈入路RAMPS：在十二指腸空腸曲外側(cè)切斷Treitz韌帶，顯露主動脈、下腔靜脈及左腎靜脈表面，隨后打開胃結(jié)腸韌帶，將橫結(jié)腸向尾側(cè)牽引，拉緊橫結(jié)腸系膜，顯露結(jié)腸中動脈并沿其找到SMA。沿結(jié)腸中動脈根部至SMA起始部分離胰腺與SMA前方之間的間隙，在保證腫瘤可自SMA完整分離后，才切斷胰腺。Kawabata等共對33例腫瘤侵犯SMA或肝動脈的病例施行上述手術(shù)，獲取淋巴結(jié)26枚(9～80枚)，91%的病人存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，R0切除率為77%，后切緣陰性率為82%，并發(fā)癥發(fā)生率為36%，無30天內(nèi)死亡病例。Kawabata等[7]指出，動脈入路RAMPS適用于腫瘤靠近SMA或腹腔干的胰體癌病人，特別是當腫瘤與SMA或腹腔干間已無清晰的脂肪結(jié)構(gòu)時。

三、L-RAMPS 中淋巴結(jié)及神經(jīng)纖維組織的廓清方法與范圍

對于胰體尾癌病人實施L-RAMPS時，建議離斷胰頸后，清掃“海德堡血管三角”，即SMA、肝動脈及門靜脈/SMV構(gòu)成的三角區(qū)域，其間包括淋巴結(jié)締組織及SMA右側(cè)神經(jīng)節(jié)等[8]。清掃“海德堡血管三角”的目的在于獲得根治性切除提高R0切除率，此外還可規(guī)避動脈切除重建的風險。清掃時緊貼門靜脈左側(cè)，沿SMA走行向上清掃至其根部，完成SMA周圍、腹腔干周圍及胃左動脈周圍的淋巴結(jié)清掃。同時沿肝動脈解剖，裸化肝動脈，清掃肝總動脈旁淋巴結(jié)，由肝總動脈后方完整切除LN8。對于是否需行LN16清掃，長期以來一直存有爭議[9]。盡管腹腔鏡下可做到LN16清掃，但LN16轉(zhuǎn)移的病人預后明顯較未轉(zhuǎn)移的病人差。因此，部分學者視LN16為第三站淋巴結(jié)，LN16轉(zhuǎn)移也通常被視為有遠處轉(zhuǎn)移，活檢陽性的病人建議采用綜合治療手段。日本癌研究會有明病院認為，LN16b1的轉(zhuǎn)移率通常高于LN16a2，RAMPS術(shù)中需先行LN16b1活檢，如為陽性，則分析病人的全身情況，如病人一般情況較差，則終止手術(shù)；否則，則擴大進行LN16a2活檢，如仍為陽性，則終止手術(shù)，如為陰性，再行LN16b1及LN16a2清掃后繼續(xù)手術(shù)治療[10]。

四、胰腺癌經(jīng)新輔助化療后組織學的影響

新輔助治療后胰腺組織學的主要變化包括腫瘤細胞變性壞死、炎癥反應及纖維化[11]。炎癥反應主要發(fā)生于腫瘤周圍，以淋巴細胞和漿細胞浸潤為主；瘤體內(nèi)可見殘留腫瘤細胞與黏蛋白、泡沫巨噬細胞及異物巨細胞混雜，壞死處可見中性粒細胞浸潤；非瘤胰腺常無明顯炎癥反應，或僅表現(xiàn)出輕度炎癥反應。瘤體纖維化程度是病理學評價胰腺癌新輔助治療效果的重要標準，纖維化的基質(zhì)可將腫瘤分離成孤立的瘤島甚至單個腫瘤細胞。非瘤胰腺內(nèi)腺泡萎縮纖維化，其內(nèi)可見胰島殘留、神經(jīng)瘤樣增生、導管鱗狀上皮化、肌肉血管內(nèi)膜增生。

形態(tài)學上新輔助治療導致胰腺和腫瘤周圍出現(xiàn)水腫及粘連，組織變脆,觸之易出血。血管周圍纖維化可導致影像學表現(xiàn)與血管侵犯的實際情況不一致，術(shù)中可以銳性分離。總體來說，新輔助治療后切除難度有所增加，聯(lián)合靜脈切除、重建的比例相對較高[12]。

近年來，化療對胰腺癌病人機體組成的影響受到重視。肌肉減少癥或少肌性肥胖與腫瘤進展、術(shù)后并發(fā)癥及預后不佳密切相關(guān)。Sandini等[13]通過CT圖像評估193例臨界可切除胰腺癌與局部進展期胰腺癌病人新輔助治療前后平均6個月的脂肪與肌肉的變化，發(fā)現(xiàn)新輔助治療后病人脂肪組織顯著減少，但肌肉組織輕度增加，這種改變在手術(shù)轉(zhuǎn)化的病人中更加顯著?；煄淼亩靖狈磻赡軗p害病人健康，降低病人生活質(zhì)量和對手術(shù)的耐受能力。有研究者發(fā)現(xiàn)，對于局部進展期胰腺癌，甚至轉(zhuǎn)移性胰腺癌，短期化療可改善整體健康狀態(tài)，特別是減輕疼痛、改善睡眠、增進食欲及減少體重減輕等。在臨床工作中亦發(fā)現(xiàn)，新輔助治療有效的病人，隨著癥狀緩解或消失，飲食和睡眠狀態(tài)的改善，病人體重體力狀態(tài)可以穩(wěn)定甚至得到增強。

針對上述特征性改變，為了減少手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，通常要求化療結(jié)束至手術(shù)間隔4～6周，以緩解化療引起的組織水腫，并加強術(shù)前營養(yǎng)支持，改善營養(yǎng)狀況。術(shù)前充分評估血管侵犯，術(shù)中個體化選擇手術(shù)入路。一般優(yōu)先選擇動脈入路，先行控制主要受累動脈的近心段，離斷胰頭區(qū)的分支動脈，這既符合腫瘤學原則，又可減少術(shù)中出血。如果門靜脈及腸系膜上靜脈與病灶粘連緊密，可采用鈍性和銳性相結(jié)合的方法進行分離。要求術(shù)者及助手具有良好的腔鏡基礎(chǔ)及默契配合，以便腔鏡下對靜脈出血點進行順利修補。對于靜脈侵犯的病例，要進行腹腔鏡下的血管切除及重建。由于腹腔鏡的放大視野及操作的穩(wěn)定性，血管的縫合重建是安全可行的，甚至比開放手術(shù)更具優(yōu)勢。胰腺頸體部腫瘤如果與腹腔干及SMA關(guān)系密切，但可能僅累及動脈外彈力層以外豐富的神經(jīng)纖維結(jié)締組織，這是動脈鞘剝離及動脈周圍神經(jīng)叢清掃的解剖學與腫瘤學基礎(chǔ)。腔鏡下，沿動脈進行動脈鞘剝離，連同動脈周圍的神經(jīng)淋巴結(jié)締組織一并切除，清掃深度達動脈外彈力層，以提高R0切除率。我們的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，動脈鞘剝離及神經(jīng)纖維組織的廓清并不會增加術(shù)后出血的風險。對于侵犯腹腔干的病人，也可采用聯(lián)合腹腔干切除(改良APPLEBY術(shù))的RAMPS術(shù)，以達到提高R0切除的目的[14]。

五、胰腺癌新輔助治療對L-RAMPS術(shù)后并發(fā)癥的影響

關(guān)于新輔助治療對胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥影響的研究日益增多，但研究的結(jié)果并不一致。其中關(guān)于新輔助治療對RAMPS術(shù)后并發(fā)癥影響的研究尚無單獨報道。相較胰頭部手術(shù)，胰體尾術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率就不高，且危害性也低。但就新輔助對胰腺癌整體手術(shù)并發(fā)癥的研究來看，L-RAMPS聯(lián)合術(shù)前的新輔助治療安全可靠。Verma等[15]系統(tǒng)總結(jié)了30項胰腺癌新輔助治療的Ⅱ期前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，相比于手術(shù)優(yōu)先病人，無論是新輔助化療還是新輔助放化療,對于可切除與可能切除病人，術(shù)后常見并發(fā)癥發(fā)生率及病死率相似。需要說明的是，這些臨床試驗通常樣本量較小，部分為單臂試驗，對其結(jié)果解讀需謹慎。Czosnyka等[16]回顧性分析了ACS-NSQIP數(shù)據(jù)庫2014～2015年934例新輔助治療病人圍手術(shù)期結(jié)局。與同期手術(shù)優(yōu)先病人比較，整體并發(fā)癥發(fā)生率(52.5%和49.2%)與術(shù)后30天病死率(1.2%和1.9%)相似，但新輔助治療病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率(10.2%和13.2%)較低，術(shù)中和術(shù)后輸血率(27.4%和20.3%)較高。但需要注意的是，現(xiàn)有研究多數(shù)存在一定的局限性，如研究人群并非均為臨界可切除或局部進展期胰腺癌病人。

回顧分析本中心近2年來接受新輔助治療后行L-RAMPS的21例病人的病例資料，其中2例病人聯(lián)合了腹腔干切除。結(jié)果顯示手術(shù)時間為180～210分鐘，術(shù)中出血80～350 ml，術(shù)后住院時間6～11天。術(shù)后5例病人發(fā)生B級胰瘺，均經(jīng)保守治療后痊愈。聯(lián)合了腹腔干切除的病人，術(shù)中離斷腹腔干前，判斷肝動脈血供良好，術(shù)后均未發(fā)生明顯肝功能損傷。平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量為9～22枚。僅1例為R1切除，其余均獲得R0切除。經(jīng)3～23個月隨訪發(fā)現(xiàn)3例出現(xiàn)肝臟或腹腔轉(zhuǎn)移，其余病人均無瘤生存。因此，我們認為胰體尾癌病人接受新輔助治療后，行L-RAMPS是安全有效的。

由于現(xiàn)有研究多為回顧性分析，存在一定偏倚。因此,未來需要更多前瞻性、大樣本、符合臨床實際情況的研究結(jié)果來系統(tǒng)性闡明新輔助治療聯(lián)合L-RAMPS術(shù)后并發(fā)癥及遠期預后的影響。

與傳統(tǒng)的胰體尾切除相比，RAMPS從外科角度上對改善胰體尾癌的療效提供更加根治性的手術(shù)方式。新輔助治療的引入，是現(xiàn)代胰腺癌的綜合治療體系進步的重要體現(xiàn)，尤其是新輔助治療有效的病人，改善了總體生存率。目前研究結(jié)果顯示，新輔助治療后行L-RAMPS安全可行，對于提高胰體尾癌的R0切除率，改善遠期療效具有積極意義。