肌肉減少癥對肝細(xì)胞肝癌治療影響的研究進(jìn)展

丁松明 鄭樹森

2020年中國癌癥死亡病例300萬例，約占全球癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%；其中，肝癌死亡病例39萬例，高居第二位[1]。原發(fā)性肝癌的主要病理類型是肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[2]。當(dāng)前外科技術(shù)的進(jìn)步和新型抗腫瘤藥物的應(yīng)用仍不能顯著改善HCC患者的遠(yuǎn)期生存率，這一窘境迫使肝癌專家們深入研究影響HCC預(yù)后的相關(guān)因素。近年來，肌肉減少癥（sarcopenia,SAR）在惡性腫瘤患者中的地位越來越受到重視。SAR是一種全身性進(jìn)行性的骨骼肌衰退性疾?。垂趋兰」δ芩ソ撸?，源于希臘語的sarx（肌肉）和penia（減少），最初被描述為一種與年齡有關(guān)的生理性肌肉喪失，分為原發(fā)性SAR和繼發(fā)性SAR。原發(fā)性SAR即年齡相關(guān)性SAR；繼發(fā)性SAR指疾病相關(guān)性SAR，常繼發(fā)于惡性腫瘤、器官功能障礙及慢性炎癥性疾病。近來，繼發(fā)性SAR已被證實(shí)是肝癌患者臨床治療不耐受及預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)已證實(shí)，SAR與HCC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。本文就國內(nèi)外關(guān)于SAR對HCC治療影響的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，探究SAR在HCC治療及預(yù)后中的作用，為HCC的綜合治療提供新思路。

1 SAR發(fā)生機(jī)制

SAR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前暫無明確的占主導(dǎo)地位的致病機(jī)制，可能與骨骼肌蛋白合成與分解代謝失衡、肝臟解氨能力下降、促炎癥性反應(yīng)激活、泛素-蛋白酶體和自噬系統(tǒng)的激活、激素水平異常如雄激素水平下降、個(gè)體運(yùn)動量減少等遺傳因素相關(guān)[3-7]。

2 SAR評估方法和診斷流程

2.1 SAR的評估 SAR的評估包括肌力、肌含量/肌質(zhì)量及機(jī)體活動能力的評估[8]。（1）肌力評估方法有握力和5次起坐實(shí)驗(yàn)。（2）肌含量/肌質(zhì)量評估方法為CT或MRI測量第三腰椎骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（skeletal muscle index of L3,L3-SMI）。（3）機(jī)體活動能力評估方法包括：步速測量、計(jì)時(shí)起走試驗(yàn)（timed-up-andgo test,TUG）、400m步行試驗(yàn)及簡易機(jī)體功能評估法（short physical performance battery,SPPB）。目前，SAR診斷截?cái)嘀挡⒉灰恢耓8-9]。余震教授團(tuán)隊(duì)已找出適合國人的CT診斷標(biāo)準(zhǔn)切點(diǎn)值[10]：男性L3-SMI為40.8 cm2/m2，女性為34.9 cm2/m2，該診斷截?cái)嘀翟谖笎盒阅[瘤患者人群中已得到了很好的應(yīng)用。

2.2 SAR的診斷流程 歐洲老年人SAR工作組（European working group on sarcopenia in older people,EWGSOP）推薦的SAR診斷流程為：查找病例-評估-確診-嚴(yán)重性[9]。首先通過SAR五項(xiàng)問卷（strength,assistance with walking,rise from a chair,climb stairs and falls，SARC-F）即從力量、行走、起身、爬樓梯、跌倒5方面從被檢查者自身感受上來評估肌肉的一般狀況，篩查出SAR高危險(xiǎn)人群。隨后通過握力試驗(yàn)、起坐試驗(yàn)判定肌力，異常者即安排行CT檢查分析肌肉量。如確診為SAR，再通過步速測試、SPPB、TUG及400 m步行試驗(yàn)來判斷機(jī)體活動能力是否嚴(yán)重衰退。

3 SAR與HCC患者的治療

HCC治療方式包括外科手術(shù)、分子靶向藥物、化療、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞（trans-arterial chemoembolization,TACE）、經(jīng)皮肝動脈放射栓塞（trans-arterial radioembolization,TARE）、放療、免疫治療及中成藥治療等。下面就SAR對HCC患者不同治療方式的影響進(jìn)行闡述。

3.1 SAR與外科治療HCC

3.1.1 SAR與肝癌切除術(shù) 2013年，Harimoto等[11]發(fā)現(xiàn)SAR與HCC患者肝癌切除術(shù)后總生存期（overall survival,OS）直接相關(guān)，合并SAR者OS較低。2015年，Voron等[12]發(fā)現(xiàn)HCC合并SAR患者肝癌切除術(shù)后病死率和復(fù)發(fā)率均很高。2016年，Takagi等[13]發(fā)現(xiàn)HCC合并SAR患者腫瘤微血管侵犯（microvascular invasions,MVI）陽性率高。同時(shí)，其他研究還發(fā)現(xiàn)HCC合并SAR患者術(shù)前有效肝臟體積（functional liver volume,FLV）明顯少于無SAR患者[14]，易于發(fā)生術(shù)后肝功能衰竭（post hepatectomy liver failure,PTLV）和腹腔內(nèi)膿腫等并發(fā)癥[15]。2020年，Salman等[16]對52例行肝癌切除術(shù)的HCC患者進(jìn)行研究分析，又發(fā)現(xiàn)SAR顯著增加HCC患者術(shù)后1年病死率。因此，SAR是肝癌切除術(shù)后并發(fā)癥高、易復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

3.1.2 SAR與肝癌肝移植術(shù) 2015年，Montano-Loza等[17]對116例行肝移植術(shù)的HCC患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)SAR是HCC患者肝移植術(shù)后近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。2016年，Itoh等[18]發(fā)現(xiàn)HCC合并SAR患者行活體肝移植術(shù)（living-donor liver transplantation,LDLT）的術(shù)后無瘤生存期（recurrence-free survival,RFS）和OS均較無SAR患者更差。此外，Kim等[19]發(fā)現(xiàn)SAR是HCC患者行LDLT術(shù)后易復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。上述研究同樣證明了SAR在肝癌肝移植臨床治療工作中的重要性。

3.1.3 SAR與肝癌射頻消融（radiofrequency ablation,RFA） 目前，SAR和HCC行RFA之間的關(guān)系研究較少。2017年，Yuri等[20]對182例行RFA治療的HCC患者進(jìn)行研究分析，多因素回歸模型發(fā)現(xiàn)SAR是HCC患者RFA術(shù)后遠(yuǎn)期生存率低的獨(dú)立預(yù)測因子。

3.2 SAR與 TACE/TARE Fujita等[21]對 179例行TACE治療的HCC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性骨骼肌量的丟失是HCC患者預(yù)后不良的重要預(yù)測因素。Dodson等[22]對216例行TACE治療的HCC患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)SAR可顯著增加HCC患者行TACE治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Loosen等[23]對56例進(jìn)行TACE治療的HCC患者的腰大肌指數(shù)進(jìn)行隨訪研究分析，同樣發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性的腰大肌量的丟失是TACE術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。SAR在HCC患者中行TARE治療的作用研究目前較少，2020年Faron等[24]對58例接受TARE治療的不可手術(shù)切除的HCC患者進(jìn)行的回顧性研究分析，研究發(fā)現(xiàn)HCC合并SAR組的OS顯著低于無SAR組。所以，HCC患者行TACE或TARE治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測全身骨骼肌肌肉量，盡可能避免SAR發(fā)生。

3.3 SAR與靶向藥物及化學(xué)治療

3.3.1 SAR與索拉菲尼 索拉非尼是全球首個(gè)獲批上市的口服活性多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成，是晚期肝癌患者的一線靶向治療藥物。2012年，Mir等[25]對40例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)合并SAR組存在更多的劑量限制性不良反應(yīng)，嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率更高。2015年，Imai等[26]發(fā)現(xiàn)SAR是HCC患者接受索拉非尼治療不良預(yù)后的危險(xiǎn)因子。隨后，Takada[27]和 Nishikawa[28]分別對214例及232例不能手術(shù)切除的接受索拉菲尼治療的HCC患者進(jìn)行回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)合并SAR患者的OS要顯著低于與無SAR患者。HCC患者接受索拉菲尼治療時(shí)，合并SAR者存在較高不耐受率和病死率。

3.3.2 SAR與HCC化療 2012年，Mir等[29]對 18例接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療的HCC患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)合并SAR的患者OS更低。2013年，Dhooge等[30]對32例應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療的HCC患者進(jìn)行研究分析，也得到了相似的結(jié)論。由此證明接受化療的HCC患者，合并SAR者預(yù)后更差。

3.4 SAR與 HCC放療 2019年，Lee等[31]對 156例行放療的HCC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)放療前合并SAR患者的OS顯著低于無SAR的患者。SAR是HCC放療患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

4 SAR患者的干預(yù)

目前，尚無指南推薦HCC合并SAR的治療方案。鑒于HCC患者常合并慢性肝病性營養(yǎng)不良和個(gè)體運(yùn)動量偏低，因此，現(xiàn)階段研究重點(diǎn)是營養(yǎng)補(bǔ)充（主要指補(bǔ)充支鏈氨基酸如亮氨酸）及體能鍛煉（如抗阻運(yùn)動和有氧運(yùn)動）[32]。亮氨酸及其代謝產(chǎn)物可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路促進(jìn)蛋白質(zhì)的翻譯和合成，進(jìn)而改善肌肉功能。目前關(guān)于HCC合并SAR患者膳食推薦蛋白質(zhì)攝入量并未達(dá)成共識。有研究指出肝硬化患者補(bǔ)充支鏈氨基酸12 g/d可改善患者預(yù)后[33]。運(yùn)動干預(yù)是一種耐受性較好的治療策略，但是，運(yùn)動療法仍然是一個(gè)總體建議。HCC患者行運(yùn)動干預(yù)的安全性和有效性并未確定，運(yùn)動干預(yù)的長期效果仍缺少數(shù)據(jù)支持，運(yùn)動方案還需適應(yīng)個(gè)體化。SAR的藥物治療主要包括雄激素、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、生長激素、肌生成抑制素抑制劑等。然而，藥物治療方面尚缺乏有力證據(jù)，并未應(yīng)用于臨床。

5 小結(jié)和展望

綜上所述，SAR在HCC治療過程中如影隨形，是HCC患者治療不耐受及預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。目前SAR的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，缺乏針對SAR的科學(xué)管理體系。本課題組建議將SAR的篩查及評估納入HCC治療前預(yù)案和HCC治療后的隨訪，加強(qiáng)對HCC患者SAR的管理和宣教，提高認(rèn)知，做到早期預(yù)防、及時(shí)干預(yù)和延續(xù)護(hù)理，有效防治SAR并提高HCC診治水平。