去勢抵抗性前列腺癌的研究及治療進展

劉博，張慶皎

天津市第四中心醫(yī)院泌尿外科，天津 300140

隨著我國人口老齡化、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，因此確診時多數(shù)患者已屬中晚期。中晚期前列腺癌患者首選治療方案為雄激素剝奪治療（androgen deprivationtherapy，ADT），但是幾乎所有患者經(jīng)ADT治療18～36個月后會出現(xiàn)藥物抵抗，逐漸進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostatecancer， CRPC）［2］。CRPC是指血清睪酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L，并滿足以下任意一項：（1）每間隔一周連續(xù)三次測得前列腺特異抗原（PSA）升高，連續(xù)兩次比最低值升高>50%，且PSA升高絕對值>2 ng/mL。（2）骨掃描發(fā)現(xiàn)兩處及以上新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，或根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)軟組織病灶增大［3］。CRPC患者預(yù)后差，治療難道大且效果不確定，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中位總生存期＜2年［4］。近年來，針對CRPC的形成機制及治療成為研究熱點，現(xiàn)將近年相關(guān)研究及治療新進展進行綜述。

1 CRPC的形成機制

1.1 雄激素依賴性機制

雄激素依賴性信號途徑在CRPC的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，盡管去勢治療后體內(nèi)雄激素水平顯著下降，但是AR及其介導(dǎo)的信號通路依然維持活躍狀態(tài)，且雄激素表達適應(yīng)性上調(diào)，這與CRPC的形成密切相關(guān)［5］。為了確保在持續(xù)低水平雄激素環(huán)境下雄激素仍能在前列腺癌進展為CRPC中發(fā)揮作用，機體能夠通過多種途徑再激活雄激素。雄激素再激活的主要途徑有：（1）雄激素基因擴增與過表達及雄激素突變。未經(jīng)治療的前列腺癌中雄激素基因擴增及雄激素突變相對少見，但是在CRPC中較為常見。進行ADT治療的患者中，由于雄激素剝奪后雄激素受體表達的負反饋調(diào)節(jié)，CRPC患者中常可觀察到雄激素的過表達［6］，并且約45%～50%的CRPC患者中檢測到雄激素基因的擴增［7］，盡可能使得雄激素在低水平雄激素情況下增加與配體結(jié)合率，從而有利于腫瘤細胞的生長［8］。CRPC患者中雄激素基因常發(fā)生點突變。點突變不但使原本為體內(nèi)雄激素的拮抗劑轉(zhuǎn)化成潛在的激動劑，而且還能使類固醇激素（如孕酮和雌激素等）原本對前列腺癌細胞無刺激作用的物質(zhì)激活雄激素轉(zhuǎn)錄，從而促進腫瘤細胞的增殖，降低前列腺癌細胞對雄激素的依賴性［9］。此外，突變使雄激素的轉(zhuǎn)錄激活功能增強，因此在低雄激素濃度環(huán)境下前列腺癌細胞在激素剝奪治療后仍能夠無限制生長［10］。（2）雄激素剪接變異體（AR splicevariants，AR-Vs）持續(xù)處于激活狀態(tài)可能是CRPC形成的重要機制。AR-Vs是全長雄激素受體（androgen receptor full length，AR-FL）的一部分（AR-V1到AR-V11）或者是丟失或跳過AR-FL部分外顯子（AR-V12到AR-V14和AR-V567es）。AR-Vs在低雄激素環(huán)境下可形成二聚體并且能夠激活雄激素信號通路，從而導(dǎo)致前列腺癌細胞的增殖，是CRPC形成的潛在因素。已鑒定出的AR-Vs中AR-V7和ARv567最常見。AR-V7是前列腺癌組織中表達量最高的雄激素變異體，ARV7能夠在無雄激素環(huán)境下激活雄激素信號通路，招募輔助因子完成下游基因的轉(zhuǎn)錄激活。而作為主要的下游基因表達產(chǎn)物前列腺特異性抗原的表達增強也促進了前列腺癌細胞的生長，為前列腺癌向CRPC發(fā)展提供了合理的解釋［11］。ARv567es可見于良性和惡性前列腺組織中，表達水平與雄激素呈負相關(guān)，在雄激素濃度降低時其可通過增強表達維持生理情況下細胞的增殖和生長［12］。（3）體內(nèi)雄激素低濃度環(huán)境下，雄激素調(diào)節(jié)因子異常表達間接增強雄激素的轉(zhuǎn)錄活性，此外機體能夠增強許多細胞因子、生長因子，如白介素-6、表皮生長因子等介導(dǎo)的信號通路，增加雄激素受體對殘存雄激素的敏感性，從而導(dǎo)致去勢抵抗。

1.2 雄激素非依賴性機制

（1）腫瘤干細胞形成機制：腫瘤干細胞具有自我更新的能力，并能多向分化產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞，在腫瘤復(fù)發(fā)與化療耐藥研究中獲得極大關(guān)注。目前，腫瘤干細胞已在前列腺癌中成功被分離鑒定。前列腺癌干細胞不表達雄激素，其生長不依賴于雄激素，ADT治療可使激素依賴的腫瘤細胞凋亡，但不表達雄激素的前列腺癌干細胞仍能存活并向CRPC進展［13］。（2）神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化（neuroendocrine differentiation，NED）機制：近年研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化的細胞通過自分泌和旁分泌的作用促進前列腺癌細胞的生長，被視為CRPC形成的重要機制。在低雄激素濃度環(huán)境誘導(dǎo)下，前列腺癌細胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)內(nèi)分泌細胞樣功能的腫瘤細胞。這些細胞不受雄激素調(diào)節(jié)，不表達雄激素和前列腺特異性抗原，也不依賴于雄激素信號通路，具有刺激周圍腫瘤細胞發(fā)生激素抵抗的增殖作用，并且能夠影響腫瘤的抗凋亡功能［14］。前列腺癌患者經(jīng)ADT治療后細胞發(fā)生NED的幾率明顯升高，并且治療時間越長具有的侵襲性和轉(zhuǎn)移性更強。

2 CRPC的治療

2.1 內(nèi)分泌治療

雄激素受體信號通路的持續(xù)激活是CRPC形成的主要原因，因此通過抑制雄激素受體或是抑制雄激素產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵酶類是治療CRPC的可靠方法，故內(nèi)分泌治療在CPRC中仍有治療價值［15］。（1）阿比特龍是睪酮合成途徑關(guān)鍵酶-P450 17A1的的抑制劑，主要通過抑制雄激素的合成來發(fā)揮作用［16］。阿比特龍可阻斷腎上腺和睪丸中雄激素的生物合成，可將血清中的睪酮水平降至1～2 ng/dL，從而造成一種“超去勢”狀態(tài)，現(xiàn)已成為CRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。國外一項Ⅲ期臨床試驗研究的結(jié)果顯示：阿比特龍明顯延長多西他賽治療后mCRPC患者的中位生存期，顯著改善患者的身體功能狀態(tài)，降低死亡風(fēng)險［17］。另一項對于未接受化療的mCRPC患者的臨床試驗中，分析結(jié)果顯示，對無癥狀或僅有輕度癥狀的mCRPC患者而言，采用阿比特龍聯(lián)合強的松治療較單用強的松治療能更顯著地延緩影像學(xué)上進展的時間，并且采用阿比特龍治療的患者其總體生存期得到了改善［18］。（2）恩雜魯胺是新型雄激素受體拮抗劑，能有效抑制雄激素受體并阻斷其活化，降低DNA結(jié)合效率及核轉(zhuǎn)位，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用［19］。國外的Ⅲ期臨床試驗顯示與對照組相比較，恩雜魯胺可顯著延長mCPRC患者的總體生存期，降低死亡風(fēng)險［20］。PREVAIL臨床試驗的數(shù)據(jù)提示，對于未接受化療的mCRPC患者，恩雜魯胺可以明顯延長他們的無進展生存期及總體生存期，還可推遲需要化療的時問［21］。

近年阿比特龍和恩雜魯胺已廣泛應(yīng)用于臨床治療，為CRPC患者的治療提供了新途徑。但依然有部分患者對上述兩種藥物產(chǎn)生耐藥。雖然目前已經(jīng)確定多種耐藥機制，但哪一種或多種機制在耐藥產(chǎn)生的過程中更為重要，目前尚不清楚，因此如何克服此類藥物的耐藥性成為目前研究的熱點。

2.2 免疫治療

機體的免疫系統(tǒng)能夠通過抑制致腫瘤性炎癥反應(yīng)、消滅誘導(dǎo)腫瘤形成的病原體及直接破壞腫瘤細胞等多種機制發(fā)揮保護作用。并且CD8+T細胞、CD4+T細胞、抗原呈遞細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等多種特異性免疫細胞也都在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用。（1）腫瘤疫苗：Sipuleuecl-T是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)并用于治療惡性腫瘤的免疫調(diào)節(jié)疫苗，進入人體內(nèi)通過誘導(dǎo)細胞自體免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮其治療作用。一項臨床Ⅲ期試驗（ IMPACT）結(jié)果顯示治療組較安慰劑組的中位生存期延長了4.1個月。3年存活率治療組為31.7%，明顯高于安慰劑組的23%［22］。Sipuleucel-T可用于治療癥狀輕微或無癥狀的mCRPC患者，其優(yōu)勢在于不管患者以往是否接受過治療，用藥后均會產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)［23］。（2）免疫檢查點抑制劑：免疫檢查點抑制劑是通過抑制免疫檢查點分子，重新激活T細胞的殺傷免疫作用，從而起到抑制腫瘤細胞的作用［24］。Ipilimumab是一種阻斷CTLA-4的單克隆抗體。國外一項Ⅲ期臨床研究，以多西他賽治療失敗、行放療后的mCRPC患者為研究對象，結(jié)果顯示Ipilimumab組出現(xiàn)用藥后的免疫活化，患者6個月的無進展生存期為30.7%，而安慰劑組無進展生存期為18.1%，PSA水平下降（＞50%在任何時間）比安慰劑組更為明顯［25］。另一項Ⅲ期臨床試驗中研究結(jié)果表明，400例mCRPC患者隨機接受Ipilimumab或安慰劑治療，接受Ipilimumab治療的患者對比安慰劑治療組，其無進展生存期延長了大約2個月，并且對前列腺抗原有更高的免疫應(yīng)答反應(yīng)［26］。T細胞表面分子PD-1與其配體PD-L1（或B7-H1）相互作用導(dǎo)致T細胞抑制。Pembrolizumab是PD-1抗體，一項研究顯示Pembrolizumab與恩雜魯胺聯(lián)合治療mCRPC患者，相對于單獨使用恩雜魯胺，20%的聯(lián)合用藥患者體內(nèi)PSA表達水平下降了至少50%，并且部分患者在60周內(nèi)病情無明顯進展［27］。

近年來針對前列腺特異性膜抗原的CAR-T細胞治療以及前列腺癌腫瘤微環(huán)境的藥物研究也取得一定的進展，但臨床療效并不肯到，還需要進一步的研究來明確免疫療法在晚期前列腺癌治療中的作用。

2.3 分子靶向治療

分子靶向藥物主要是通過選擇性抑制腫瘤特異性分子靶點而發(fā)揮治療作用，近年逐步應(yīng)用于臨床治療CRPC。（1）卡博替尼（Cabozantinib）是一種新型的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑［28］，其能同時作用于MET和VEGF2［29］。國外一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，在171例CRPC患者中，卡博替尼組患者的平均無進展生存期為23.9周，相對于安慰劑組為5.9周，且骨痛癥狀比安慰劑組也有明顯改善［30］。（2）地諾單抗（Denosumab）是全人源化免疫球蛋白G2單克隆抗體，作用靶點為核因子KB配體受體活化因子，能夠破壞RANK/RANKL/OPG信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，從而阻止骨組織破壞，可顯著延緩CRPC患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時間［31-32］。一項多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗中，地諾單抗組首次發(fā)生骨相關(guān)事件中位時間為20.7個月，對照組為17.1個月［33］。雖然分子靶向藥物取得了一定的臨床療效目前，但分子靶向藥物的穿透性、特異性以及機體對藥物的耐藥性等諸多問題仍需進一步臨床研究解決［34］。

2.4 化療藥物

化療是治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌最常用的治療發(fā)法。（1）多西他賽主要作用于腫瘤細胞微管，通過阻礙癌細胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，是國內(nèi)目前治療CRPC的一線化療藥物。在一項多中心隨機對照臨床試驗（TAX327）中顯示，1 000多例應(yīng)用激素藥物難以控制的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者分為兩組，分別接受多西他賽+強的松或者米托蒽醌+強的松治療。結(jié)果顯示多西他賽+強的松治療組患者的中位生存期要比米托蒽醌+強的松對照組患者平均延長了2.4個月，并且在緩解骨痛癥狀以及控制前列腺特異性抗原等方面也優(yōu)于對照組［35］。但是由于遺傳性或獲得性耐藥，臨床上出現(xiàn)多西他賽耐藥的CRPC［36］。（2）卡巴他賽是新一代半合成的紫杉烷類藥物，通過與微管蛋白結(jié)合使細胞進入有絲分裂期受到抑制，抑制癌細胞增殖［37］?？ò退惣毎拘詮?，與造成多西他賽耐藥的P-糖蛋白親和力低，因此可用于治療對多西他賽耐藥CRPC。一項多中心Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，與米多蒽醌相比，卡巴他賽聯(lián)合潑尼松能顯著提高mCRPC患者的總生存期［38］。但是該方案可導(dǎo)致比較嚴重的不良反應(yīng)，容易引起中性粒細胞減少癥，因此增加了用藥風(fēng)險。另外有研究顯示卡巴他賽可作為多西他賽、恩雜魯胺、阿比特龍等治療失敗后可供選擇的有效治療藥物［39］。

3 結(jié)語

近年隨著對去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展機制的深入研究，以及新藥物、新方法的不斷涌現(xiàn)，延長了患者的生存期，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，獲得更好的預(yù)后。但去勢抵抗性前列腺癌的形成機制仍未完全闡明，如何參與腫瘤的發(fā)展亦未完全清晰，此外藥物的耐藥問題如何解決等仍是目前研究的難點。