沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭的影響作用

吳章民，楊成明，曾春雨

心力衰竭（心衰）作為心臟疾病的最后階段，在過去幾十年間即使在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療情況下生存率和預(yù)后仍不樂觀，最近幾年隨著新治療策略的衍生又喚起人們對(duì)于心衰的希望。從既往的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（ARA）組成的“金三角”，到血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）出來(lái)后優(yōu)化的“金三角”，心衰的再住院率和病死率有了大幅度降低。最新的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）對(duì)心衰的有利作用，在優(yōu)化“金三角”的基礎(chǔ)上加上SGLT2i的“新四聯(lián)”心衰治療方案應(yīng)運(yùn)而生。ARNI和SGLT2i單獨(dú)都是足夠影響心衰指南更新的藥物，在標(biāo)準(zhǔn)治療心衰的基礎(chǔ)上，兩者聯(lián)用對(duì)心衰的獲益尚無(wú)定論。本文將詳細(xì)介紹這兩種心衰界“新秀”及合力對(duì)于心衰的作用。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)口服ARNI，一方面阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，另一方面抑制內(nèi)啡肽酶降解利鈉肽，提高具有心衰保護(hù)作用的利鈉肽水平，綜合改善心衰癥狀和長(zhǎng)期心臟重構(gòu)。PARADIGM-HF研究[1]是奠定沙庫(kù)巴曲纈沙坦改寫心衰指南的里程碑式臨床研究，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲繃沙坦可進(jìn)一步降低心衰患者20%的心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。PROVIDE-HF研究[2]顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦服用12周后可顯著提高左室射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心衰（HFrEF）患者的生活質(zhì)量評(píng)分，且與ACEI/ARB相比，生活質(zhì)量評(píng)分大幅度改善（KCCQ-OS＞20分）的患者比例明顯增高。沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能改善心衰癥狀，對(duì)于心衰患者包括非持續(xù)性室速和室早在內(nèi)的室性心律失常也有抑制作用，減少植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的植入，該作用可能得益于心室重構(gòu)的改善[3]。

基于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFrEF的顯著療效，無(wú)論是國(guó)外2016年ESC急慢性心力衰竭診治指南[4]、2017年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南[5]，還是我國(guó)2018年心力衰竭診斷和治療指南[6]均對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF的治療中作Ⅰ類推薦，具體為對(duì)于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦應(yīng)用ARNI替代ACEI/ARB以進(jìn)一步降低心衰的發(fā)病率和死亡率。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)慢性心衰患者適應(yīng)證明確，對(duì)急性心衰也并非禁忌，PIONEER-HF研究[7]是首個(gè)將沙庫(kù)巴曲頷沙坦用于血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性失代償心衰患者的研究，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在不良反應(yīng)無(wú)明顯差異情況下能更早、更顯著的降低NT-proBNP水平。2019年ESC心力衰竭協(xié)會(huì)的最新專家共識(shí)推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為急性失代償心衰住院患者院內(nèi)起始治療的一線用藥[8]。

而需注意的是在沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰過程中應(yīng)加強(qiáng)患者的囑托，提高依從性，注意監(jiān)測(cè)血壓、復(fù)查生化、腎功能，適時(shí)滴定藥物劑量至最佳推薦劑量（200 mg，2/d，當(dāng)然需視患者具體情況而定，個(gè)性化治療）。

2 SGLT2抑制劑

原尿中99%的葡萄糖都是通過位于腎臟近曲小管的SGLT2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收回血液循環(huán)的，故SGLT2在重吸收葡萄糖中起到主要作用，SGLT2i選擇性抑制SGLT2，阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄量，以此可抑制30%～50%的葡萄糖重吸收[9]。

最初SGLT2i因其獨(dú)立于胰島素發(fā)揮的降糖作用而作為2型糖尿?。═2DM）的降糖藥，直到近年來(lái)SGLT2i在心血管疾病方面呈現(xiàn)出有別于其他心臟相關(guān)藥物的有益作用，其適用范圍拓寬到2型糖尿病合并心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者或心衰。SGLT2i對(duì)心血管有益的確切機(jī)制仍在不斷深入研究中，目前比較接受的作用機(jī)制有滲透性利尿作用帶給心衰的容量、結(jié)構(gòu)、功能上的改變，改變心臟底物的使用而對(duì)心臟能量代謝產(chǎn)生獲益，減少心肌壞死、纖維化等[10]。

幾項(xiàng)關(guān)于不同種類的SGLT2i的大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)SGLT2i對(duì)心血管疾病都有明確獲益，其中達(dá)格列凈作用于心力衰竭效果最為顯著。EMPA-REGOUTCOME研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可降低T2DM患者38%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、35%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[11]。EMPA-RESPONSE-AHF研究[12]提示恩格列凈在急性心衰患者中使用安全，相對(duì)安慰劑可增加尿量和降低心衰惡化、心衰再住院或60 d死亡的聯(lián)合終點(diǎn)。Canvas研究[13]顯示卡格列凈組心衰患者住院率較安慰劑組更低。DAPA-HF研究[14]是SGLT2i用于心衰的重要臨床研究，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)格列凈可降低HFrEF患者主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)26%，其中降低18%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、30%的心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)，且與患者是否患有糖尿病無(wú)關(guān)，均可一致獲益，并不增加低血糖、低血容量和腎損傷等不良事件。提示SGLT2i可作為HFrEF的基礎(chǔ)藥物。

2019年ESC心力衰竭專家共識(shí)建議在T2DM及具有明確心血管疾病或高風(fēng)險(xiǎn)患者中，使用卡格列凈或達(dá)格列凈預(yù)防和延緩心衰的發(fā)生和減少心衰住院率[8]。2020年CCS/CHFS更新后的心衰指南[15]和以葛均波等共同推薦[16]：對(duì)射血分?jǐn)?shù)＜40%的心衰患者，無(wú)論是否合并T2DM，建議新增SGLT2抑制劑作為基礎(chǔ)治療藥物，以緩解心衰癥狀、改善生活質(zhì)量并降低住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i無(wú)疑已成為HFrEF“新四聯(lián)”治療方案中不可缺少的一員。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦和SGLT2抑制劑

前面分別介紹了沙庫(kù)巴曲纈沙坦和SGLT2i對(duì)心衰的影響作用，有足夠證據(jù)證實(shí)兩者各自對(duì)心衰患者均有顯著療效。從理論上來(lái)講，兩者雖在利尿特性上有重疊，且均為口服制劑，方便長(zhǎng)期服用，提高患者依從性，但總體來(lái)說(shuō)兩者是從不同機(jī)制上作用于心衰患者的。兩者結(jié)合是否會(huì)影響另一類藥物的有效性或安全性呢？

一項(xiàng)衍生于DAPA-HF試驗(yàn)的研究分析了達(dá)格列凈和沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰的療效及安全性。研究終點(diǎn)包括心血管死亡率、心衰惡化或急診就診、心衰再住院率、復(fù)合腎臟結(jié)局、全因死亡率等。達(dá)格列凈+沙庫(kù)巴曲纈沙坦與達(dá)格列凈+ACEI/ARB相比，療效結(jié)果相似，即在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療方案里不管是否使用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦，達(dá)格列凈的獲益是相似的。由此推斷，與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)用，達(dá)格列凈在HFrEF患者中的作用不會(huì)被削弱。比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦+達(dá)格列凈組（n=250）與沙庫(kù)巴曲纈沙坦+安慰劑組（n=258），上述研究終點(diǎn)雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在兩組樣本量相仿情況下，研究組比對(duì)照組終點(diǎn)事件發(fā)生趨勢(shì)更少，生活質(zhì)量評(píng)分改善更高。安全性方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦+達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦+安慰劑組相比，患者的收縮壓、血鉀、腎功能、嚴(yán)重低血糖、容量減少相關(guān)不良事件均無(wú)明顯差異，表明這兩種藥物聯(lián)合使用是安全的。雖然在DAPA-HF試驗(yàn)中并未直接驗(yàn)證兩者的增量?jī)r(jià)值，但基于這兩者不同的生物學(xué)效應(yīng)及潛在互補(bǔ)性，研究者更傾向于推測(cè)使用這兩種藥物可顯著降低HFrEF患者的心血管死亡、心衰住院和全因死亡率，聯(lián)用會(huì)帶來(lái)更多獲益。

柳葉刀上發(fā)布的一項(xiàng)對(duì)EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）和DAPA-HF（n=4744）研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的交叉分析，間接比較了ARNI、SGLT2i、β受體阻滯劑、ARA聯(lián)合的“新四聯(lián)”與ACEI/ARB+β受體阻滯劑對(duì)心衰患者的療效。與后者相比，新四聯(lián)可降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)、50%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、68%的心衰入院風(fēng)險(xiǎn)及47%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。該研究進(jìn)一步支持了將ARNI、SGLT2i、β受體阻滯劑和ARA四聯(lián)用作為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。但該研究存在的問題是對(duì)照組為ACEI/ARB+β受體阻滯劑，即不是“金三角”也不是優(yōu)化的“金三角”，ARNI、SGLT2i聯(lián)合的“新四聯(lián)”所帶來(lái)的上述獲益還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 總結(jié)

現(xiàn)有的關(guān)于ARNI、SGLT2i的研究成果都強(qiáng)烈暗示早期綜合使用上述新型藥物治療HFrEF患者可帶來(lái)更多、更好的生存獲益。但存在的問題是，已有的SGLT2i治療心衰的臨床研究中缺乏足夠數(shù)量的患者使用ARNI，而ARNI治療心衰研究中又沒有足量的患者使用SGLT2i，后續(xù)的循證證據(jù)相應(yīng)會(huì)存在局限性。且沒有專項(xiàng)的大型隨機(jī)對(duì)照研究在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上做ARNI+SGLT2i與ARNI+安慰劑的直接對(duì)比，這兩者聯(lián)用的最終療效如何，將來(lái)能否與β受體阻滯劑和ARA組成最優(yōu)化的“新四聯(lián)”，還需未來(lái)進(jìn)行大型的臨床研究加以證實(shí)。