兒童中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成性及感染性并發(fā)癥的預(yù)防和治療

尹萌萌 胡群

20世紀(jì)80年代引入的中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter，CVC)可長期為兒童患者靜脈輸注藥物、營養(yǎng)液或血液制品,通常分兩種：常規(guī)中心靜脈導(dǎo)管和外周插入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central venous catheter，PICC)。常規(guī)中心靜脈導(dǎo)管，如輸液港、Hickman導(dǎo)管等需要通過外科手術(shù)植入，費(fèi)用高[1]。而PICC選擇外周靜脈經(jīng)皮插入，其尖端位于中央靜脈，與其它留置CVC相比具有潛在優(yōu)勢，可進(jìn)行床邊操作，一般不需要鎮(zhèn)靜。PICC導(dǎo)管由生物兼容材料如聚氨酯或硅膠制成，常見穿刺部位為肘前靜脈，也可選擇貴要靜脈、腋靜脈或頭靜脈，易操作，同時(shí)并發(fā)癥發(fā)生率也低于其它CVC，氣胸、血胸等危急并發(fā)癥少見[2]。CVC相關(guān)并發(fā)癥不僅縮短患兒導(dǎo)管壽命，還影響其生活質(zhì)量及治療效果，延長住院時(shí)間，其中靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓(catheter-related thrombosis，CRT)和中心導(dǎo)管相關(guān)性血流感染(central line-associated bloodstream infection，CLABSI)等并發(fā)癥可損害CVC功能[3]，本綜述概述其危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療措施。

一、靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓

1.患病率:兒童CRT發(fā)病率為1%-80%，復(fù)發(fā)率約為3%-21%，多數(shù)CRT在導(dǎo)管置入后100天內(nèi)診斷[4]。發(fā)生率的巨大差異是由于患兒群體(腫瘤，透析兒童等)、CVC類型(PICC，輸液港等)及診斷方法(超聲，靜脈造影等)等不同所致。荷蘭兒科靜脈血栓登記處結(jié)果顯示，兒童血栓發(fā)生呈雙峰年齡分布，發(fā)病率高峰分別在<1歲及青春期[5]，嬰兒期發(fā)病率最高(93%)，青少年次之(35%)。

2.危險(xiǎn)因素:兒童CRT危險(xiǎn)因素包括年齡、基礎(chǔ)疾病、既往插管史、導(dǎo)管尖端位置、CVC類型、靜脈直徑和血栓家族史等。

(1)CVC類型。CVC分為隧道式、非隧道式、PICC、完全植入式和透析導(dǎo)管，不同類型CVC具有不同特征，包括管腔數(shù)量(單腔、雙腔或三腔)及血液防回流閥門等。研究報(bào)道，與隧道式和完全植入式CVC相比，PICC和非隧道式CVC的血栓發(fā)生率更高[5]，PICC更易發(fā)生血栓可能歸因于其在臨床上的應(yīng)用更普遍，保留時(shí)間更長，導(dǎo)管尺寸較大及對血管內(nèi)皮的損傷。但也有研究發(fā)現(xiàn)PICC的CRT發(fā)生率與其它CVC相比無明顯差異[6]。

(2)導(dǎo)管插入部位及尖端位置。經(jīng)股靜脈、鎖骨下靜脈插管的血栓風(fēng)險(xiǎn)更高，且與右側(cè)相比，左頸內(nèi)靜脈插管更易形成血栓。當(dāng)導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈周圍時(shí)，其與靜脈壁及血管內(nèi)膜的長時(shí)間接觸更易損傷血管內(nèi)皮，而導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈或右心房的血栓風(fēng)險(xiǎn)較小，因此CRT預(yù)防指南建議將導(dǎo)管放置在右頸內(nèi)靜脈，且導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈和右心房交界處[7]。

(3) 患兒基礎(chǔ)疾病。多數(shù)CRT患兒合并有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，其中先天性心臟病和腫瘤兒童發(fā)生CRT的風(fēng)險(xiǎn)最高，兒童心臟手術(shù)后的靜脈血栓栓塞發(fā)生率約為11%，與成人相似，腫瘤患兒的約為1%-37%[8]。腫瘤由于惡性細(xì)胞本身及化療藥物(類固醇激素、門冬酰胺酶等)可使血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。CRT也可見于其它血液疾病，如鐮狀細(xì)胞病(CRT發(fā)病率約為10%)和血友病，其它高風(fēng)險(xiǎn)疾病包括炎癥性腸病、短腸綜合征、嚴(yán)重膿毒癥、終末期腎病及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏等[9]。

(4)其它。導(dǎo)管置入的靜脈直徑與血栓風(fēng)險(xiǎn)成反比，且與靜脈切開或靜脈造影引導(dǎo)的CVC置入相比，超聲引導(dǎo)置入的血栓風(fēng)險(xiǎn)更低[10]。有研究顯示，女性血栓發(fā)生率更高，且肥胖患兒(BMI>25kg/m2)的CRT風(fēng)險(xiǎn)比正常體重患兒增加60%。同時(shí)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也與導(dǎo)管保留時(shí)間成正相關(guān)關(guān)系[11]。

3.預(yù)防方法:目前，低分子肝素(low molecular heparin ，LMWH)是兒童的首選抗凝劑，多用于血栓預(yù)防和治療，雖然關(guān)于抗血栓藥物如普通肝素、LMWH、華法林和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists ，VKA)在兒童中的預(yù)防效果尚缺研究數(shù)據(jù)，還未得到證據(jù)支持。阿司匹林在成人(venous thromboembolism，VTE)預(yù)防中未獲批準(zhǔn)，雖未對兒童進(jìn)行試驗(yàn)，但同樣不建議兒童使用[12]。

在對CRT的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與空白對照相比，預(yù)防性使用肝素可顯著減少癥狀性上肢血栓形成，且無明顯出血傾向[13]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對長期接受腸外營養(yǎng)的患兒使用VKA預(yù)防血栓，結(jié)果顯示VKA可改善患兒生活質(zhì)量，使CVC平均使用壽命從161 d延長到352 d，但不能降低CVC相關(guān)VTE的發(fā)病率[14]。而在尿激酶的研究中，與安慰劑相比，接受尿激酶預(yù)防治療的患兒血栓發(fā)生率明顯降低[15]。

英國指南建議對短期使用CVC的患兒使用肝素結(jié)合的導(dǎo)管預(yù)防血栓，不推薦常規(guī)使用抗凝藥物預(yù)防。美國血液學(xué)會(huì)(American society of hematology，ASH)則推薦使用生理鹽水、肝素或重組尿激酶間斷沖洗導(dǎo)管[16]。相對于藥物預(yù)防，機(jī)械預(yù)防更安全，包括壓力襪及間歇性氣動(dòng)加壓裝置，但由于設(shè)備的尺寸限制及兒童依從性差，使許多患兒使用受限[16]。

4.臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù):CRT常表現(xiàn)為無癥狀，癥狀性CRT約為6%～10%，50%的癥狀性CRT發(fā)生于腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis ，CVST)，臨床表現(xiàn)為不明原因的頭痛、嘔吐、視覺缺失、神經(jīng)障礙、癲癇發(fā)作、嗜睡或任何精神狀態(tài)的變化，死亡率為1%～28%[17]。診斷CVST檢查可選擇磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振靜脈造影(magnetic resonance vein angiography，MRV)或CT靜脈造影(CT vein angiography，CTV)，25%的CVST患兒的傳統(tǒng)腦成像結(jié)果正常，典型的多發(fā)性出血梗死表現(xiàn)少見，其它影像學(xué)特征包括基底節(jié)和丘腦無出血性梗死，常繼發(fā)于深靜脈血栓形成后[18]。

血栓脫落流入肺靜脈可形成肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，臨床表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)疾病(呼吸短促、呼吸急促、呼吸困難)、胸痛、暈厥或不明原因肺炎。診斷檢查可選擇通氣/肺血管灌流、螺旋CT及肺血管造影，表現(xiàn)為肺靜脈腔內(nèi)充盈缺損。

局部CRT常表現(xiàn)為炎性體征，即導(dǎo)管穿刺處皮膚紅腫、皮溫高、疼痛、紅斑、血管擴(kuò)張和導(dǎo)管功能受損，可伴有肢體功能障礙。檢查可選擇靜脈造影、多普勒超聲、CT或MRI，多普勒超聲呈現(xiàn)腔內(nèi)部分或完全無血流，或靜脈造影、CT 顯示持續(xù)的腔內(nèi)充盈缺損[18]。

5.治療:目前適用于兒童的抗凝藥主要為低分子量肝素(LMWH)，普通肝素(unfractionation heparin，UFH)和維生素K拮抗劑(VKA)，口服抗凝藥(direct oral anticoagulant，DOAC)在兒童中尚未獲得批準(zhǔn)。

美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(CHEST)和ASH均建議CRT診斷后[12]，可先影像學(xué)監(jiān)測，在血栓繼續(xù)發(fā)展后才需抗凝治療。若患兒仍需要CVC，且無反復(fù)性血栓形成及導(dǎo)管功能正常，ASH建議繼續(xù)保留導(dǎo)管，若有其它靜脈通路替代，則應(yīng)盡早移除CVC，UK指南建議抗凝2～4 d后摘除，而CHEST建議抗凝后3～5 d拔除，且取出后仍需VKA或LMWH治療一段時(shí)間。

關(guān)于肢體血栓，CHEST推薦選擇LMWH或UFH治療6周～3個(gè)月，CVST和PE患兒至少治療6～12個(gè)月，UK則建議3～6個(gè)月。對抗凝藥物，ASH則推薦LMWH或口服VKAS。CHEST認(rèn)為血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的兒童在血栓消除后需繼續(xù)治療>3個(gè)月，直至危險(xiǎn)因素消失。關(guān)于新生兒CRT，CHEST建議使用組織纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activate，t-PA)局部溶栓，有效率可達(dá)到50%～90%。對年長兒童，CHEST和ASH不建議常規(guī)溶栓，僅當(dāng)UFH不能改善臨床癥狀或出現(xiàn)危及患兒生命、器官或肢體功能時(shí)才需溶栓或切除血栓[15]。

二、中心導(dǎo)管相關(guān)性血流感染

1.患病率:在醫(yī)院，60%的導(dǎo)管相關(guān)感染病原體是由患兒血液進(jìn)入導(dǎo)管引起，據(jù)報(bào)道，兒童CLABSI發(fā)病率高于成人，為0.74～1.72例/1 000導(dǎo)管日，發(fā)展中國家中新生兒CLABSI發(fā)病率為2.6～60例/1 000導(dǎo)管日，而發(fā)達(dá)國家為2.9例/1 000導(dǎo)管日[19]。

2.危險(xiǎn)因素:住院患兒由于有創(chuàng)操作及與醫(yī)護(hù)人員密切接觸而易被感染。新生兒由于皮膚屏障差及免疫系統(tǒng)不成熟，更易受血液感染，但在年長兒中，PICC相關(guān)感染的發(fā)生率較低，可能是由于PICC置管部位，即前肘窩下方皮膚微生物定植較少，距離口腔和頸部等污染部位較遠(yuǎn)，容易保持清潔[20]。研究中未發(fā)現(xiàn)CLABSI與導(dǎo)管類型相關(guān)。

3.預(yù)防方法:目前臨床已采用多項(xiàng)護(hù)理措施預(yù)防CLABSI，具體包括：

(1)導(dǎo)管位置。文獻(xiàn)中報(bào)道，導(dǎo)管位于近端靜脈如肱靜脈或頭靜脈，末端在腋靜脈，可降低CLABSI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。

(2)衛(wèi)生保障。手衛(wèi)生在導(dǎo)管放置及維護(hù)過程中至關(guān)重要，放置導(dǎo)管前需使用含酒精洗手液或消毒肥皂消毒手部，后使用無菌手套，手部需始終保持無菌。醫(yī)護(hù)人員同時(shí)穿戴無菌衣、外科口罩和帽子/發(fā)網(wǎng)，以及對患兒全身鋪蓋無菌單[22]。置管24 h后需更換無菌敷料并定期維護(hù)導(dǎo)管，頻率為每周1～2次，維護(hù)過程中需注意手部消毒及無菌手套配戴，周圍保持無菌環(huán)境，并觀察導(dǎo)管穿刺點(diǎn)有無紅腫、硬結(jié)、滲出物，并及時(shí)局部處理[23]。

(3)患兒皮膚及接入裝備消毒。皮膚消毒可選擇0.5%～2%洗必泰或70%異丙醇溶液，對洗必泰葡萄糖酸鹽過敏的患兒可使用碘伏(聚維酮碘)或酒精。導(dǎo)管插入前需保持防腐劑干燥，并選擇含酒精的洗必泰或碘伏對導(dǎo)管集線器、連接器和注射端口進(jìn)行消毒[23]。

(4)定期換藥。若置管部位出現(xiàn)滲血或滲液，可選擇無菌紗布按壓，若導(dǎo)管受潮、松動(dòng)或被污染，需及時(shí)更換導(dǎo)管。導(dǎo)管可每7 d換藥一次，洗必泰浸漬敷料能減少導(dǎo)管位置細(xì)菌定植，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。在感染風(fēng)險(xiǎn)較高的環(huán)境中，氯己定浸漬海綿敷料可作為額外干預(yù)措施，預(yù)防性抗生素(如萬古霉素)或抗菌溶液(如乙醇或?；抢?枸櫞酸鹽)可考慮用于長期留置導(dǎo)管或有多次CLABSI病史的患兒[23,24]。

4.臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù):靜脈導(dǎo)管感染時(shí)，可出現(xiàn)局部皮膚紅腫、皮溫高、疼痛、導(dǎo)管功能障礙或伴有異味的滲液。嚴(yán)重者可發(fā)生膿毒癥，患兒可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、少尿及血壓下降等，局灶性體征或癥狀出現(xiàn)稍晚。若細(xì)菌隨血液傳播到器官形成心內(nèi)膜炎或骨髓炎，可出現(xiàn)器官對應(yīng)癥狀，如心悸、胸痛、充血性心臟衰竭及骨痛、行動(dòng)障礙等[25]。

若CVC患兒出現(xiàn)臨床感染癥狀，需取患兒導(dǎo)管頭端組織液及血液行細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)若陽性，即可診斷CLABSI，若血培養(yǎng)陰性，但無其他明確感染灶，也可診斷[23]。

5.治療:CLABSI中最常見的病原體為革蘭氏陽性球菌，包括金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐藥)和凝固酶陰性葡萄球菌，大多數(shù)患兒感染病程較長且癥狀溫和，但沙門氏菌感染癥狀較明顯[19]。血培養(yǎng)出結(jié)果前，可經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素[26]。在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染率不高的國家中，抗葡萄球菌β-內(nèi)酰胺類抗生素可作為第一選擇，但對有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、中性粒細(xì)胞減少或免疫功能低下及使用股靜脈導(dǎo)管的患兒，抗生素需覆蓋革蘭氏陰性桿菌。若懷疑患兒耐藥，可選擇超廣譜青霉素(如哌拉西林/他唑巴坦)、頭孢菌素(如頭孢吡肟)或碳青霉烯(如美羅培南)等[27]。其它與CLABSI相關(guān)的微生物包括真菌(念珠菌)、某些惰性革蘭氏陽性細(xì)菌、棒狀桿菌和銅桿菌，可選擇氟康唑、伏立康唑、萬古霉素及碳青霉烯類抗生素治療[28]。治療共識建議若血培養(yǎng)陽性，且未發(fā)現(xiàn)其它病灶情況下，即使抗菌有效，所有外周靜脈導(dǎo)管、中心導(dǎo)管和短期非隧道式靜脈導(dǎo)管都應(yīng)及時(shí)拔除。導(dǎo)管拔除后通常需要繼續(xù)抗菌治療7～14天，時(shí)間具體取決于病原體(革蘭氏陰性和真菌感染治療時(shí)間更長)和感染程度。某些微生物會(huì)引起轉(zhuǎn)移性繼發(fā)感染，如金黃色葡萄球菌，若發(fā)生繼發(fā)性心臟瓣膜感染(心內(nèi)膜炎)或骨感染(骨髓炎)，抗菌治療需更長時(shí)間(4～6周)[29]。最新數(shù)據(jù)表明，心內(nèi)膜炎和骨髓炎患兒可選擇口服藥替代某些靜脈治療，可減少靜脈導(dǎo)管保留時(shí)間，并降低CLABSI持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

中心靜脈導(dǎo)管在兒童中的使用日益普遍，并發(fā)癥的發(fā)生也逐漸引起臨床的重視。針對兒童CVC相關(guān)血栓及感染并發(fā)癥的預(yù)防及治療措施雖尚無統(tǒng)一方案，但通過對成人治療方案的借鑒、臨床試驗(yàn)的開展及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，兒童CVC相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防及治療方案得到進(jìn)一步完善，可延長患兒靜脈導(dǎo)管使用時(shí)限，提高患兒生活質(zhì)量。