北五味子多糖抗肝損傷的研究進(jìn)展※

●喻迎春 李春穎 任愛華 侯俊宇 孫藝萌 田 丹（北華大學(xué) 吉林 吉林 132000）

五味子（Schisandra Chinensis）為木蘭科植物五味子的干燥成熟果實(shí)，具有斂肺滋腎、生津斂汗、澀精止安和寧心安神的功效[1]?！侗静菥V目》記載：“五味子有南北之分，入滋補(bǔ)藥必用北產(chǎn)者乃良”。北五味子藥效較南五味子佳，在傳統(tǒng)醫(yī)藥應(yīng)用中常將北五味子作為上品?，F(xiàn)有研究表明，北五味子多糖具有多種藥理作用，對(duì)炎癥、腫瘤、肝損傷、阿爾茨海默癥、焦慮等多種疾病具有治療效果[2-9]。近年來，由于人們的不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的肝損傷日益增多，傳統(tǒng)中醫(yī)藥應(yīng)用于肝損傷的研究逐漸成為熱點(diǎn)。肝損傷一般分為外源性和內(nèi)源性兩個(gè)類型，內(nèi)源性肝損傷包括藥物性肝損傷、免疫性肝損傷、感染性肝損傷、酒精性肝損傷、脂肪性肝損傷等類別。本文主要對(duì)北五味子多糖抗內(nèi)源性肝損傷的機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)北五味子多糖的藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用有所助益。

1 北五味子多糖抗各類肝損傷的研究進(jìn)展

1.1 北五味子多糖抗藥物性肝損傷的研究

藥物性肝損傷是指藥物本身或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的肝臟損傷，如抗結(jié)核藥物、抗癌藥物、免疫抑制劑等。

接受抗結(jié)核藥物的患者最常見的并發(fā)癥之一就是藥物性肝損傷。異煙肼等常用的抗結(jié)核藥物可能會(huì)導(dǎo)致肝衰竭，主要是由于異煙肼代謝產(chǎn)生的有毒代謝物會(huì)導(dǎo)致肝損傷[10]。陳曼等[11]對(duì)388例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，北五味子多糖在預(yù)防抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷方面比保肝劑葡萄糖醛酸內(nèi)酯更有效。在抗結(jié)核藥物所致中重度肝損傷的發(fā)生率方面，北五味子預(yù)防組明顯低于葡萄糖醛酸內(nèi)酯預(yù)防組。與葡萄糖醛酸內(nèi)酯和抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用相比，北五味子與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用顯著降低了死亡率及肝硬化、肝功能衰竭發(fā)生率。徐俊彥等[12]在隨機(jī)對(duì)照研究中，將100名接受抗結(jié)核藥物的患者平均分為北五味子治療組和對(duì)照組，6個(gè)月后北五味子治療組肝損傷發(fā)生率為6%（3/50），對(duì)照組為32%（16/50）。表明北五味子多糖對(duì)抗結(jié)核病藥物導(dǎo)致的肝損傷有較好的預(yù)防作用。付鳳俠等[13]的研究結(jié)論與之一致。

抗癌藥物常引起肝細(xì)胞損傷，主要分子機(jī)制是抗癌藥物會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。閆瀟琦等[14]研究表明，北五味子多糖在抗化療藥物導(dǎo)致的肝損傷方面具有積極作用。在對(duì)79名奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案（FOLFOX-4）導(dǎo)致的肝損傷患者研究中，26人接受北五味子多糖治療，24人接受谷胱甘肽治療，29人接受多烯磷脂酰膽堿治療。三組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素均明顯降低。陶光州等[15]對(duì)36名抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝炎癥性損傷患者中的21人進(jìn)行北五味子多糖治療，對(duì)15人進(jìn)行葡萄糖醛酸內(nèi)酯治療，為期一個(gè)月。15 d時(shí)北五味子多糖治療組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均降到正常水平。經(jīng)過一個(gè)月的治療，葡萄糖醛酸內(nèi)酯治療組的患者病情沒有得到明顯改善，而北五味子多糖治療組療效明顯。結(jié)論表明，北五味子多糖對(duì)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝炎癥性損傷具有修復(fù)作用。王俊華等[16]的研究結(jié)論與之一致。

接受實(shí)體器官移植的患者應(yīng)用免疫抑制劑治療時(shí)容易并發(fā)膽汁淤積性肝損傷[17]。在對(duì)754名接受免疫抑制劑治療患者的研究中，將289名患者作為對(duì)照組，456名患者作為試驗(yàn)組進(jìn)行了北五味子多糖治療。結(jié)果試驗(yàn)組發(fā)生22例肝損傷（4.82%），對(duì)照組發(fā)生60例（20.76%），兩組比較差異性顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[18]。表明北五味子多糖在抗免疫抑制劑導(dǎo)致的肝損傷方面也有一定的積極作用。

1.2 北五味子多糖抗化學(xué)性肝損傷的研究

陳寶芝等[19]利用四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠模型，研究北五味子多糖抗急性肝損傷的作用機(jī)制，研究將小鼠模型分為正常對(duì)照組、肝損傷模型組、陽性藥物對(duì)照組（聯(lián)苯雙酯）、北五味子多糖低濃度組和北五味子多糖高濃度組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝損傷模型組小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的濃度明顯升高，說明肝損傷模型建立成功，而北五味子多糖低濃度組和高濃度組與肝損傷模型組相比，小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的濃度均下降，說明北五味子多糖對(duì)化學(xué)性肝損傷有修復(fù)作用。

1.3 北五味子多糖抗纖維化肝損傷的研究

酒精性肝病常演變成肝纖維化，進(jìn)而發(fā)展成為肝硬化。谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶濃度升高以及血清白蛋白濃度降低反映肝損傷程度。羥脯氨酸是一種非必需氨基酸，是膠原組織的主要成分之一，且為膠原中特有的氨基酸，其水平反映肝臟中膠原代謝及肝纖維化程度[20]。李宜軒等[21]研究發(fā)現(xiàn)北五味子多糖可顯著降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶濃度，升高血清白蛋白濃度，降低肝組織羥脯氨酸濃度，以上結(jié)果表明北五味子多糖可以改善肝功能，促進(jìn)肝組織蛋白質(zhì)合成，糾正肝纖維化引起的低白蛋白血癥，同時(shí)抑制膠原生成與沉積，具有一定的抗肝纖維化作用。說明北五味子多糖在一定程度上可以保護(hù)肝細(xì)胞，延緩肝纖維化進(jìn)程。

1.4 北五味子多糖抗脂肪性肝損傷的研究

脂質(zhì)代謝異常會(huì)導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生，隨著生活水平的不斷提高，以及受不良飲食習(xí)慣的影響，非酒精性脂肪性肝病患者日益增多。北五味子多糖能影響脂質(zhì)代謝，促進(jìn)膽固醇排出，保護(hù)肝功能。吳金瀅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，肝脂肪性損傷模型組大鼠血清中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高（P＜0.01），肝組織中總膽固醇和甘油三酯水平顯著升高（P＜0.01）。而與肝脂肪性損傷模型組相比，北五味子多糖組大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低（P＜0.05），血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平降低（P＜0.01），肝組織中總膽固醇和甘油三酯水平降低，而對(duì)正常大鼠血脂、肝脂質(zhì)和肝功能沒有明顯影響。H.E.染色顯示肝脂肪性損傷模型組大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，出現(xiàn)明顯的肝細(xì)胞脂肪變性；北五味子多糖組肝小葉結(jié)構(gòu)基本正常，肝臟脂肪變性明顯減輕。提示北五味子多糖可改善高脂血癥大鼠脂質(zhì)代謝紊亂，改善肝功能，減輕肝損傷。苑榮爽等[23]的研究也表明北五味子多糖可以提高非酒精性脂肪性肝病大鼠肝組織中超氧化物歧化酶的活性和還原型谷胱甘肽水平，表明北五味子多糖可能通過降低脂質(zhì)過氧化和增強(qiáng)清除氧自由基能力，來減輕脂質(zhì)代謝紊亂所致的肝細(xì)胞損傷，從而對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用。

2 北五味子多糖抗肝損傷的作用機(jī)制研究

2.1 北五味子多糖通過調(diào)節(jié)CYP450酶家族抗肝損傷

細(xì)胞色素P450（CYP450）屬于亞鐵血紅素蛋白家族，廣泛存在于動(dòng)植物體中，是臨床藥物代謝研究的重要代謝酶之一，參與多種藥物的代謝[24-25]。當(dāng)體內(nèi)的CYP450酶不能將有毒藥物轉(zhuǎn)化為毒性較小的代謝物時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生[26]。研究表明，CYP450酶在藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[27-28]。有研究顯示，北五味子多糖可能通過調(diào)節(jié)CYP450酶活性起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。Fan等[29]的研究結(jié)果顯示，北五味子多糖通過抑制CYP450酶活性來抑制藥物的生物轉(zhuǎn)化，從而起到預(yù)防藥物性肝損傷的作用。Jiang等[30]發(fā)現(xiàn)北五味子多糖能夠抑制肝微粒CYP450酶家族的CYP2E1、CPY1A2和CYP3A11的酶活性。因此，北五味子多糖抗藥物性肝損傷主要是通過調(diào)節(jié)CYP450酶活性實(shí)現(xiàn)的，但具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

2.2 北五味子多糖通過抗氧化作用抗肝損傷

過量活性氧引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)是肝損傷的常見機(jī)制。北五味子多糖可以通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)發(fā)揮抗氧化活性的作用，主要包括調(diào)節(jié)谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，并降低脂質(zhì)過氧化[31]。Xie等[32]和Chen等[33]的研究均表明，北五味子多糖可以通過提高谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等的活性抑制肝臟組織脂質(zhì)過氧化，從而減輕四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠和小鼠模型的肝損傷程度。因此，北五味子多糖可能通過抗氧化作用保護(hù)肝細(xì)胞，但具體機(jī)制尚未完全明確。

2.3 北五味子多糖抗肝損傷的信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子在肝損傷的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用[34]。有研究表明，北五味子多糖可通過抑制NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)肝細(xì)胞[35-36]。有研究表明，在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，北五味子多糖預(yù)處理組降低了肝中p-NF-κB蛋白的磷酸化水平，在mRNA水平抑制肝相關(guān)促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α、白介素1β等，從而減輕肝損傷程度[37]。因此北五味子多糖可能通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路來減輕肝損傷程度，但具體的上下游靶向分子及作用機(jī)制還需要深入研究。

3 總結(jié)及展望

五味子作為傳統(tǒng)醫(yī)藥中的重要一員，北五味子多糖的臨床應(yīng)用及相關(guān)藥理作用機(jī)制，特別是其抗肝損傷的研究日益增多，主要集中在兩個(gè)方面：一方面是通過臨床觀察研究北五味子多糖抗肝損傷的作用，另一方面是通過體內(nèi)試驗(yàn)研究北五味子多糖抗肝損傷的作用機(jī)制。但相關(guān)研究存在一定的局限性，如樣本量小、結(jié)果評(píng)估參數(shù)有限等問題?，F(xiàn)有的研究表明，北五味子多糖能夠保護(hù)肝臟，減輕肝臟受異種物質(zhì)四氯化碳、乙醇等所致的損傷。此外，體內(nèi)和體外研究表明，北五味子多糖可能通過調(diào)節(jié)CYP450酶活性和表達(dá)，以及抗氧化，抗炎作用抗肝損傷。在今后的工作中，可通過蛋白質(zhì)組學(xué)、基因測(cè)序等現(xiàn)代研究方法來全面研究北五味子多糖肝保護(hù)作用的分子機(jī)制。