慢性阻塞性肺病合并支氣管擴(kuò)張癥發(fā)生機(jī)制

薛強(qiáng) 陳俊文 李平

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，簡稱慢阻肺，是以持續(xù)進(jìn)行性氣流受限為特征的常見病，預(yù)計(jì)到2030年，慢阻肺將成為全球死亡原因的第三位[1]。支氣管擴(kuò)張由于反復(fù)感染和慢性炎癥，引起支氣管異常與持久性擴(kuò)張，表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳膿痰和或咯血，隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張不斷檢出，2014年GOLD指南首次將其作為慢阻肺的一種臨床分型，為臨床診斷與治療提供新參考，但目前具體發(fā)生機(jī)制尚不清楚，早期觀點(diǎn)認(rèn)為，呼吸道細(xì)菌反復(fù)定植感染，引起氣道壁結(jié)構(gòu)破壞與損傷，細(xì)菌分泌黏液會導(dǎo)致氣道阻塞，二者形成惡性循環(huán)，從而發(fā)生永久性支氣管擴(kuò)張，但目前普遍認(rèn)為，一種強(qiáng)烈的炎癥、氧化應(yīng)激及免疫缺陷等多種因素共同導(dǎo)致慢性阻塞肺疾病合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)生?，F(xiàn)在，有學(xué)者將其描述為重疊綜合征，簡稱BCOS，潛在BCOS(重疊綜合征)機(jī)制不太清楚，而BCOS的診治重在預(yù)防發(fā)生，減少病死率，所以我們對它的機(jī)制作一綜述。

氣道重構(gòu)缺陷

急性炎癥時(shí)氣道平滑肌細(xì)胞(ASMC)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)變化，是BCOS(Bronchiectasis-COPD Overlap Syndrome，BCOS)發(fā)生的重要機(jī)制之一，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種含鋅內(nèi)源性蛋白酶，在組織結(jié)構(gòu)重塑中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶9)不僅可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)，還可以活化血管、促進(jìn)炎癥反應(yīng)[2]。在BCOS(重疊綜合征)早期發(fā)展階段，MMP-9被激活后，氣道肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)包括彈性蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白在內(nèi)多種蛋白等被降解，氣道肌細(xì)胞的骨骼框架結(jié)構(gòu)支持作用和保護(hù)作用被破壞，最終導(dǎo)致BCOS(重疊綜合征)的發(fā)生。

共同通道-嗜中性粒細(xì)胞免疫機(jī)制缺陷

感染、過敏或者吸煙等引起氣管上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面上的粘連分子過度表達(dá)，中性粒細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制激活啟動，一方面過量中性粒細(xì)胞浸潤靶向病灶，另一方面中性粒細(xì)胞釋放包括髓過氧化物酶(MPO)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)在內(nèi)多種蛋白酶，分泌黏液過多，導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展[3]。Cole所提出的惡性學(xué)說指出，支氣管擴(kuò)張是由于反復(fù)感染，引起黏液腺增生、清除功能受損，引起氣道不可逆的擴(kuò)張，而擴(kuò)張的支氣管本身就是天然的細(xì)菌容器，又引起潛在的病原微生物包括銅綠假單胞菌在內(nèi)普遍定植，從而導(dǎo)致反復(fù)感染[4-5]。嗜中性粒細(xì)胞被認(rèn)為在支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)理起關(guān)鍵作用[6]，一方面由于黏液功能受損和反復(fù)感染會刺激痰液中有效的中性粒細(xì)胞趨化因子的升高，包括白介素-1(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNFα)，CXCL8(白細(xì)胞介素-8)和LTB4(白三烯B4)引起嗜中性粒細(xì)胞的大量遷移，另一方面，血液中的中性粒細(xì)胞的生存能力能力提升，啟動了中性粒細(xì)胞功能表型信號通路開關(guān)，吞噬功能明顯下降，引起細(xì)菌進(jìn)一步定植感染。有研究報(bào)道表明，嗜中性粒細(xì)胞是慢阻肺病理學(xué)的關(guān)鍵驅(qū)動因素，大量的證據(jù)都支持中性粒細(xì)胞在炎癥中作用，而氣道慢性炎癥是慢阻肺的病理核心，因此大膽推測，嗜中性粒細(xì)胞可認(rèn)為是BCOS的跨生物共同機(jī)制扮演者重要角色。

氣道上皮基底細(xì)胞特異功能障礙

慢阻肺患者中支氣管擴(kuò)張的高流行，可能與慢阻肺的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。慢性阻塞性肺病的發(fā)展涉及小氣道、肺泡的持續(xù)損傷導(dǎo)致氣流受阻，而小氣道的損傷早期發(fā)生與氣道基底細(xì)胞有關(guān)[7]，目前有學(xué)者提出新假說：再生的氣道基底細(xì)胞特異性功能障礙和易感個(gè)體重塑，可能是慢阻肺發(fā)展動力，而慢阻肺氣道上皮細(xì)胞再生與分化能力差，降低了宿主防御與氣道屏障的功能，使其易于感染并導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和重塑，相同的機(jī)制也可能誘發(fā)于支氣管擴(kuò)張，從這個(gè)意義上說，支氣管擴(kuò)張似乎可以認(rèn)為是慢阻肺患者氣道病理變化的一部分。

炎癥因子損傷

暴露與炎癥反復(fù)刺激導(dǎo)致修復(fù)過程的過度與激活，是慢阻肺氣道重塑的重要機(jī)制之一[8]，在早期發(fā)展階段，中性粒細(xì)胞與白細(xì)胞介素(IF-6、IF-8、IL-1β)過量聚集引起ECM(細(xì)胞外基質(zhì))重構(gòu)，增加BCOS發(fā)生的危險(xiǎn)[9]，當(dāng)潛在微生物(PPM)入侵時(shí)，巨噬細(xì)胞分泌包括腫瘤刺激因子(TNF-β)與轉(zhuǎn)錄因子，后者與相應(yīng)的細(xì)胞表面抗體結(jié)合，從而不斷放大細(xì)胞內(nèi)疊加效應(yīng),加重BCOS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

PPM定植引起免疫功能失調(diào)

PPPM定植是慢阻肺與支氣管擴(kuò)張共存主要的病理機(jī)制,與大多數(shù)之前研究一樣,銅綠假單胞菌(PA)是其中最常見的細(xì)菌[10]，一方面，PA可能會導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)及肺功能損害，另一方面，PA導(dǎo)致與之相關(guān)的免疫功能受損。許多的研究表明，支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制可能與T細(xì)胞功能喪失有關(guān)[11-12]，主要由T細(xì)胞完成的細(xì)胞免疫應(yīng)答參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)支氣管的擴(kuò)張，而T細(xì)胞由TH17和Theg細(xì)胞兩個(gè)不同功能CD+T細(xì)胞亞群組成，介導(dǎo)炎癥與抗炎作用，起著平衡調(diào)節(jié)免疫功能作用。最近有研究表明，合并支氣管擴(kuò)張的慢阻肺患者的血清TH17、Treg、IL-17等明顯超過單純慢阻肺患者[13]，因此大膽推測，PPM定植可能引起細(xì)胞包括TH17、Theg細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞功能失調(diào)，引起過度炎癥反應(yīng)引起肺損害從而增加BCOS(重疊綜合征)危險(xiǎn)。

氣道粘蛋白減少

粘蛋白是呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生，對于適當(dāng)氣道黏液形成至關(guān)重要。慢阻肺患者，尤其是慢性支氣管炎患者，黏液分泌增加。這種黏液分泌過多與肺功能加速下降與惡化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14-15]，而MUC2(氣道粘蛋白2)是痰液中主要的氣道分泌蛋白，其次是MUC5B(氣道粘蛋白5B)和MUC5AC(氣道粘蛋白5A)。有研究表明，粘蛋白的分泌受多種因素的影響的調(diào)節(jié)，例如細(xì)菌產(chǎn)物和炎性細(xì)胞因子[16]，MUC2基因在體外被慢性肺病患者分泌物中存在的炎癥介質(zhì)上調(diào)，MUC2基因在患者氣道分泌物中存在炎癥介質(zhì)中上調(diào)[17]，F(xiàn)ujisawa[18]的研究表明了時(shí)間持續(xù)存在與炎癥持續(xù)存在抑制粘蛋白的誘導(dǎo)表達(dá)。慢性支氣管炎合并支氣管擴(kuò)張具備這兩個(gè)特征，由此，可以大膽推測MUC2基因下調(diào)導(dǎo)致氣道粘蛋白減少，引起細(xì)菌定植，最終引起氣道重構(gòu)發(fā)生。

脂肪酸結(jié)合蛋白4的氣道水平降低

幾項(xiàng)研究表明先天免疫的改變有利于慢阻肺慢性感染的發(fā)生，而肺巨噬細(xì)胞(Mφ)是發(fā)生氣道感染的先天性免疫反應(yīng)的核心組成成分，Mφ產(chǎn)生脂肪酸結(jié)合蛋白 4 (FABP4)，也稱為脂肪細(xì)胞 A-FABP 或 aP2。FABP4 是小分子量細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)伴侶蛋白 FABP 家族的成員，作為分泌性脂肪因子發(fā)揮作用，并在呼吸道防御感染中發(fā)揮作用[19-20]。在小鼠銅綠假單胞菌感染的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校現(xiàn)ABP4 的存在可防止呼吸道感染，而慢性阻塞性肺疾病與支氣管擴(kuò)張共同的病理生理基礎(chǔ)就是氣道慢性感染，而脂肪酸結(jié)合蛋白4的氣道水平降低可能與其發(fā)生密切相關(guān)，通過影響機(jī)體的先天性免疫功能加速細(xì)菌的定植(PPM)。

α1- 抗胰蛋白酶缺乏癥

AAT 是α1- 抗胰蛋白酶[21]，主要由肝細(xì)胞分泌，它對多種細(xì)胞類型具有顯著抗炎作用，保護(hù)肺部免受蛋白酶及炎癥發(fā)揮著重要作用，而正常的蛋白酶-抗蛋白酶平衡存在健康人體中，在吸煙的個(gè)體，香煙煙霧中的活性氧促使ATT失活，導(dǎo)致蛋白酶與抗胰蛋白酶失衡，一方面引起中性粒細(xì)胞遷移至炎癥區(qū)[22]與IF-8濃度升高，有助于慢阻肺的發(fā)展。一些研究報(bào)告表明AATD與支氣管擴(kuò)張之間存在關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)涉及嚴(yán)重的AAT缺乏受試者研究報(bào)告，無論臨床表現(xiàn)如何，幾乎所有支氣管(94.6%)擴(kuò)張發(fā)生率較高，AATD與支氣管擴(kuò)張，與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性不完全相反的機(jī)制相關(guān)，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶通過對纖毛上皮、黏液產(chǎn)生、肺氣腫發(fā)展和免疫反應(yīng)失活的影響對支氣管擴(kuò)張疾病進(jìn)展產(chǎn)生直接影響[6]，而BCOS機(jī)制中免疫功能的缺陷機(jī)制中AATD缺乏扮演重要角色。

肺細(xì)胞壞死

細(xì)胞死亡是不可逆的病理生理過程，是細(xì)胞與組織生長與發(fā)育的最終結(jié)果，主要有壞死、凋亡與自噬性死亡三種方式，還包括不受半胱天冬酶調(diào)節(jié)壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡等新方式，細(xì)胞死亡是被認(rèn)為是肺細(xì)胞生理結(jié)構(gòu)與功能變化的關(guān)鍵因素。

一、凋亡

細(xì)胞凋亡是一種代謝活躍的過程，其中細(xì)胞死亡具有特征性的形態(tài)特征，包括細(xì)胞膜收縮、核染色質(zhì)濃縮、核碎裂和質(zhì)膜起泡，是嚴(yán)格受誘導(dǎo)刺激物密切調(diào)控。許多研究發(fā)現(xiàn)，凋亡參與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制[6, 23]。在肺中，由于生長因子戒斷、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 應(yīng)激和 DNA 損傷，均可發(fā)生內(nèi)在細(xì)胞凋亡。生長因子、細(xì)胞因子和其他細(xì)胞外配體可以激活酪氨酸激酶受體和 G 蛋白偶聯(lián)受體，從而上調(diào)促存活信號級聯(lián)反應(yīng)，加速細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長，例如，蛋白激酶B (AKT) 被磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的磷酸化激活，并受磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN) 的負(fù)調(diào)控。磷酸化的 AKK直接抑制 BAD 和半胱天冬酶 9。AKT 還抑制上調(diào)促凋亡 BCL2 蛋白的轉(zhuǎn)錄因子，包括叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族 (FOXO) 和 yes 相關(guān)蛋白 (YAP)。AKT 還激活上調(diào)抗凋亡 BCL2 蛋白的轉(zhuǎn)錄因子，包括 cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (CREB) 和核因子 kappa B (NF-κB)[24]。

二、壞死

細(xì)胞壞死是未調(diào)節(jié)、突發(fā)的的過程，嚴(yán)格受多種信號通路影響，如線粒體通透性轉(zhuǎn)變驅(qū)動的壞死、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡。線粒體受一系列蛋白酶刺激物調(diào)控，比如BCL2 蛋白家族，在極端氧化應(yīng)激及鈣內(nèi)流下，觸發(fā)親環(huán)蛋白D的改變導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變 (MPT) 驅(qū)動，是肺細(xì)胞壞死關(guān)健前置條件，導(dǎo)致肺細(xì)胞腫脹、變性、破裂，最終引起細(xì)胞壞死。鐵死亡是一種細(xì)胞死亡形式，由嚴(yán)重的脂質(zhì)過氧化誘發(fā)，細(xì)胞鐵超載，發(fā)生途徑依賴性鐵死亡。最近Cloona等動物研究表明鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 2 ( IRP2 )基因缺失或鐵螯合劑的消耗，導(dǎo)致小鼠肺細(xì)胞鐵超載減低，細(xì)胞壞死范圍明顯減少，暗示鐵死亡在BCOS中扮演重要作用[24-25]。

三、自噬

自噬在生物界廣泛存在，是機(jī)體一種保護(hù)反應(yīng)，將蛋白質(zhì)與細(xì)胞器靶向溶酶體降解一個(gè)過程，自噬與肺氣腫和上皮細(xì)胞死亡的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而上皮細(xì)胞死亡與肺氣腫是BCOS的最基本生理改變，許多研究發(fā)現(xiàn)， 慢阻肺患者的肺部發(fā)現(xiàn)自噬途徑的激活明顯增加，特別是在上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，這些研究還確定了自噬相關(guān)蛋白 LC3B 與 Fas 結(jié)合促進(jìn)外源性細(xì)胞凋亡。此外，抑制自噬的關(guān)鍵介質(zhì)，包括 LC3B 和 Beclin-1，可以防止香煙煙霧介導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡和空間擴(kuò)大[26]。其他研究表明，自噬可以防止香煙煙霧介導(dǎo)的細(xì)胞衰老[27]，提示自噬在BCOS發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

能量代謝及其他

能量代謝由與之相關(guān)多種信號通路介導(dǎo)并調(diào)控，雷帕霉素 (mTOR)是哺乳動物能量代謝的標(biāo)志，通過一系列調(diào)節(jié)下游信號通路來實(shí)現(xiàn)。腺苷酸(AMP)通過活化蛋白激酶(AMPK)來一方面抑制雷帕霉素(mTOR)分子靶位的激活，另一方面啟動下游信號通路來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分子能量的啟動與關(guān)閉。在低在低營養(yǎng)環(huán)境中，腺苷酸(AMP)會抑制雷帕霉素 (mTOR)信號通路的激活啟動，并激活自噬蛋白 Beclin-1 和 UNC-51 樣激酶 1 (ULK1)，不斷形成雙膜自噬體結(jié)構(gòu)，啟動吞噬過程與溶酶體降解細(xì)胞器。

展 望

炎癥的形成與機(jī)體愈合在BCOS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要作用，但目前BCOS的具體機(jī)制目前仍不完善，迄今為止，關(guān)于BCOS的發(fā)病機(jī)制研究主要集中在動物研究與基礎(chǔ)研究，尤其在小鼠模型橫向研究；關(guān)于人的研究很少，尤其是關(guān)于人血IL-1β、IL-18、基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)、凝血系統(tǒng)、泛素連接蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白、橋接蛋白等與BCOS的發(fā)生的報(bào)道較少，且有明顯的差異性，目前有很多問題亟待解決，比如為什么并非所有慢阻肺患者都出現(xiàn)慢性支氣管感染和/或支氣管擴(kuò)張等問題，比如驗(yàn)證一種獨(dú)立于血管直徑的診斷支氣管擴(kuò)張的新方法，才能確定慢阻肺中的支氣管擴(kuò)張作為重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)等，現(xiàn)在需要進(jìn)一步加深對BCOS發(fā)病的大量隨機(jī)無偏倚的研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)更多有效診斷治療方法，挽救更多生命。