張念志治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征經(jīng)驗(yàn)探析

★ 汪詩(shī)清 陳晶晶 張念志（.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 30038；.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 3003）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠障礙性疾病，可由多種原因引起上氣道阻塞，從而出現(xiàn)大腦間歇性低氧，長(zhǎng)期可導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病、認(rèn)知功能障礙等全身多系統(tǒng)損害，甚至夜間猝死［1］。其臨床表現(xiàn)為眠時(shí)打鼾、反復(fù)長(zhǎng)時(shí)間的呼吸暫停、夜間憋醒，并伴隨白天困倦、嗜睡、注意力不集中、記憶力下降等。OSAHS 易并發(fā)各種心腦血管及代謝性疾病，具有發(fā)病率高、重視度低、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害患者健康［2］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療OSAHS 主要包括一般療法（如適量運(yùn)動(dòng)、減肥、改變睡姿、戒煙限酒等）、持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）、懸雍垂腭咽成形術(shù)，手段有限，且無(wú)特效藥物［3］，而中醫(yī)藥治療OSAHS 具有改善臨床癥狀、減輕氣道阻塞、控制病情發(fā)展等優(yōu)勢(shì)［4］。張念志教授為安徽省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才，博士生導(dǎo)師，臨床工作已愈30 年，學(xué)驗(yàn)俱豐，兼收并蓄，對(duì)治療本病有獨(dú)到見解。本人有幸跟隨張教授學(xué)習(xí)，現(xiàn)將張教授運(yùn)用鼾寧方治療OSAHS 的治療思路和臨床經(jīng)驗(yàn)整理如下。

1 以經(jīng)典古籍為基礎(chǔ)，追根溯源

中醫(yī)古代文獻(xiàn)并無(wú)“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”之名，根據(jù)其打鼾、睡時(shí)憋醒以及白天困倦等臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“鼾癥”范疇。

其相關(guān)論述最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》：“不得臥而息有音者，是陽(yáng)明之逆也，足三陽(yáng)者下行，今逆而上行，故息有音也……故起居如故而息有音也。”其將打鼾分為“不得臥而息有音”與“起居如常而息有音”，前者為陽(yáng)明經(jīng)之氣逆亂，胃不和則臥不安；后者為肺之絡(luò)脈不順，病因責(zé)之肺胃［5］。漢代張仲景《傷寒論》載：“太陽(yáng)病，發(fā)熱而渴……名風(fēng)溫。風(fēng)溫為病，脈陰陽(yáng)俱浮，自汗出，身重，多眠睡，鼻息必鼾，語(yǔ)言難出?！标U明本病的機(jī)制與外感邪氣相關(guān)，即風(fēng)熱壅肺，氣行不利故而鼻息鼾鳴。隋代巢元方《諸病源候論·卷三十一》云：“鼾眠者，眠里喉咽間有聲也……氣有不和，則沖擊喉咽，而作聲也?！睂⒅Q為“鼾眠”，提出病因?yàn)闅獠缓?，不僅明確了概念并且將其作為一個(gè)單獨(dú)的病證而提出［6］。清代《證治匯補(bǔ)》中提出：“升于肺，則塞竅鼾睡，喘息有聲，名曰中痰。”認(rèn)為鼾癥是由痰濁上犯于肺，阻塞鼻竅，故發(fā)出鼾聲［7］。

縱觀古代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，病因可分為外因與內(nèi)因，外因多與風(fēng)熱邪氣相關(guān)，內(nèi)因多與肺胃不和，聚而成痰，上沖咽喉相關(guān)。

2 以證候調(diào)查為依據(jù)，重視痰濕

早在2016 年張教授研究團(tuán)隊(duì)便對(duì)532 例OSAHS 患者進(jìn)行了中醫(yī)證候?qū)W調(diào)查，采用橫斷面調(diào)查問(wèn)卷的方法對(duì)經(jīng)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)（PSG）確診的OSAHS 的病例進(jìn)行觀察，研究證實(shí)OSAHS 痰濕阻滯證明顯多于其他證型，占比為41.73%，提示OSAHS 的發(fā)生與痰濕具有明顯相關(guān)性［8］。丁麗鳳等［9］報(bào)道OSAHS 患兒中醫(yī)證型中痰濕互結(jié)型較肺脾氣虛、肺經(jīng)郁熱更為多見，占比42.20%。黃穎等［10］觀察了77 位確診OSAHS 的患者，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)其中痰瘀互結(jié)證占多數(shù)，為63.60%，而且痰證明顯多于非痰證。此外，還有OSAHS 流行病學(xué)調(diào)查顯示：肥胖是OSAHS 的高危因素，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且OSAHS 患者多體型肥胖，嗜食肥甘厚味，亦常兼有白天嗜睡、困倦、注意力不集中、乏力懶言、舌胖苔膩、脈滑等痰濕困脾的臨床表現(xiàn)［11］。因此，可認(rèn)為OSAHS 的發(fā)生與痰濕存在必然的聯(lián)系，臨床診治OSAHS 當(dāng)重視痰濕。

3 以清痰熱、調(diào)脾胃為治則，健運(yùn)中州

張教授研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)多年的臨床觀察及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出OSAHS 多因脾胃運(yùn)化不利，痰濕阻滯，而且本病病程長(zhǎng)，久病必瘀，痰瘀互結(jié)，阻塞氣道，發(fā)為鼾聲。治以清熱化痰、健脾祛濕、活血化瘀，臨床以自擬鼾寧方治療OSAHS，療效確切。

鼾寧方乃張教授經(jīng)驗(yàn)方，藥物組成：黃連、半夏、竹茹、茯苓、陳皮、蒼術(shù)、厚樸、射干、橘紅、知母、白茅根、薏苡仁、丹參、炙甘草。全方由黃連溫膽湯合平胃散去枳實(shí)，加射干、橘紅、知母、白茅根、薏苡仁、丹參化裁而成。黃連溫膽湯源自清代陸廷珍所撰的《六因條辨》，其由宋朝陳言所著的《三因極一病癥方論》中溫膽湯去大棗加黃連而組成，具有疏理氣機(jī)、調(diào)和脾胃、通利三焦、清熱化濕之效。平胃散出自《太平惠民和劑局方》，本方由蒼術(shù)、厚樸、陳皮、甘草組成，此四味藥燥濕與行氣并用，燥濕以健脾、行氣以祛濕，從而達(dá)到濕祛脾健、氣機(jī)通暢、脾胃自和之效。故鼾寧方正是基于上述2個(gè)經(jīng)典的時(shí)方化裁而來(lái)。

方中以黃連清熱燥濕，清熱而不生濕，燥濕而不增熱。黃連一味，至關(guān)重要，《珍珠囊》載：“黃連其用有六：瀉心臟火，一也；去中焦?jié)駸?，二也；諸瘡必用，三也；去風(fēng)濕，四也；治赤眼暴發(fā)，五也；止中部見血，六也?！笨梢娖淝鍩嶙饔弥畯?qiáng)，使用范圍之廣。半夏降逆和胃，燥濕化痰，與黃連配合使用，具有辛開苦降之意，兩者共為君藥；竹茹清熱化痰，兼除煩止嘔，賈所學(xué)《藥品化義》中寫道：“竹茹，輕可去實(shí)，涼能去熱，苦能降下，專清熱痰，為寧神開郁佳品?！鼻遗c半夏涼熱相配，為臣藥；陳皮、茯苓燥脾濕，蒼術(shù)、厚樸皆辛苦溫燥，均能燥濕運(yùn)脾。蒼術(shù)以辛散溫燥為主，燥濕健脾力強(qiáng)，為燥濕健脾之要藥，李杲言其“能健胃安脾”，《潔古珍珠囊》言其“諸腫濕非此不能除”。厚樸，味苦，既可除無(wú)形之濕，又可消有形之實(shí)滿，為消除脹滿之要藥。正如《本草衍義補(bǔ)遺》中所云：“厚樸，氣藥之溫而能散，瀉胃中之實(shí)也，而平胃散用之，俊佐以蒼術(shù)，正為上焦之濕，平胃土不使之太過(guò)而復(fù)其平，以至于和而已?！遍偌t理氣燥濕，與半夏合用，增強(qiáng)燥濕化痰之力，體現(xiàn)“治痰先理氣，氣順則痰自消”之意；茯苓健脾滲濕，健脾以杜生痰之源，滲濕以助化痰；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，以助蒼術(shù)、厚樸之力，共為臣藥；射干，味苦寒，性降下，主入肺經(jīng)，清瀉肺中實(shí)火。火降則氣息，熱清則結(jié)散，降逆開痰，泄熱破結(jié)，消痰散結(jié)而利咽喉。知母，苦甘寒，清熱瀉火，使火熱不再灼液為津，則火去存陰，熱去留津；白茅根，甘潤(rùn)，以其甘寒之性、清降之能，透發(fā)臟腑郁熱，引熱下行；薏苡仁，甘淡涼，利水滲濕，健脾止瀉，但能除濕而不助燥，益氣不滋生濕熱，補(bǔ)益之性較平和，上四味共為佐藥，甘草調(diào)和諸藥為使藥。全方共奏清化痰熱，調(diào)理脾胃之功，使痰消則氣暢，氣順則鼾減。

4 結(jié)合現(xiàn)代藥理，衷中參西

現(xiàn)代研究表明，黃連溫膽湯中主要的活性成分如木犀草素（luteolin）、槲皮素（quercetin）、黃芩素（baicalein）、小檗堿（berberine）、黃芩苷（baicalin）等對(duì)睡眠呼吸暫停綜合征均有明顯治療作用［12］。張慧娜等［13］研究表明間歇性缺氧可促進(jìn)THP1 分化及環(huán)氧合酶2的表達(dá)，而小檗堿能通過(guò)抑制其促進(jìn)作用來(lái)有效治療OSAHS。鄭慶等［14］通過(guò)觀察，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過(guò)減輕NF-κB 活性，下調(diào)TNF-α 表達(dá)，從而減輕血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)，達(dá)到治療OSAHS 的目的。蒼術(shù)和厚樸均有抗炎、抗氧化作用，蒼術(shù)中的丙酮提取物能使氰化鉀中毒小鼠的存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，氰化鉀中毒的危害在于導(dǎo)致機(jī)體氧氣嚴(yán)重確實(shí)，故表明蒼術(shù)丙酮提取物有較強(qiáng)的耐缺氧能力［15］。而厚樸中的厚樸酚能通過(guò)下調(diào)MAPK 信號(hào)通路JNK 及p38 的磷酸化水平，下調(diào)NF-κB 信號(hào)通路中IκBα，p65 的磷酸化水平，有明顯的抗炎抗氧化作用［16］；射干能有效降低血清及肺組織中IgE 水平，抑制咽喉組織中IL-4 和血清中LTC4 的表達(dá)，具有利咽、消痰的作用［17］；化橘紅有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗病毒及抗氧化之功效，有文獻(xiàn)報(bào)道橘紅這些功效與其含有的黃酮類化合物、香豆素類化合物有關(guān)［18］。知母，也可通過(guò)增強(qiáng)其解熱、抗炎、抗衰老的作用，改善OSAHS 患者癥狀［19］；白茅根中的多糖能讓處于缺氧狀態(tài)小鼠的耗氧量降低，延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，提高小鼠的耐缺氧能力，從而起到治療OSAHS 的作用［20］；薏苡仁被證明其含有的多糖能夠顯著增強(qiáng)人體內(nèi)的過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)的活力，具有抗氧化、抗衰老的作用［21］。眾所周知，藥物的作用由所含物質(zhì)基礎(chǔ)所決定，鼾寧方的主要成分通過(guò)抗炎、抗氧化等作用治療OSAHS,故從現(xiàn)代藥理學(xué)方面，鼾寧方可有效改善OSAHS 患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，達(dá)到治療目的。

5 以自擬鼾寧方為基礎(chǔ)，靈活加減

中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)及特色為整體觀念與辨證論治，在既往積累經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，吾師認(rèn)為臨證一定要根據(jù)患者的具體情況具體分析，以自擬鼾寧方為基礎(chǔ)，進(jìn)行靈活加減。OSAHS 伴夜寐不安、躁動(dòng)夢(mèng)多者，加茯神、遠(yuǎn)志、梔子養(yǎng)心安神、清肝瀉火；OSAHS 伴晨起頭暈及頭痛者，加天麻、鉤藤、藁本以鎮(zhèn)肝祛風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)；OSAHS 患者伴有白天嗜睡明顯者，加郁金、石菖蒲以解郁寧心、開竅醒神；OSAHS 兼有智力及記憶力下降者，加蔓荊子、益智仁、核桃、桑椹以醒腦益腎、填精益髓；OSAHS 伴鼻塞明顯者，加辛夷、白芷、蒼耳子宣通鼻竅、驅(qū)邪散風(fēng)；OSAHS 伴胸悶氣喘、痰多質(zhì)黏者，則加蘇子、萊菔子、白芥子降逆化痰，取三子養(yǎng)親湯之意；OSAHS伴咽喉不利似“梅核氣”者，可加紫蘇梗、玫瑰花、木蝴蝶以豁痰利咽；OSAHS 伴夜間盜汗者，加知母、黃柏、五味子以滋陰清熱斂汗；OSAHS 伴肢冷畏寒、腰酸乏力等陽(yáng)虛證候明顯時(shí)，可加仙靈脾、肉桂、覆盆子、菟絲子等以溫腎固本。OSAHS 因平素體虛，反復(fù)感邪引起腺樣體腫大發(fā)鼾者，可加用鱉甲、浙貝母、桃仁、莪術(shù)等以軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀。

6 關(guān)注生活方式預(yù)防調(diào)護(hù)，重視溝通

張教授指出，OSAHS 的發(fā)生與不良的生活習(xí)慣息息相關(guān)，應(yīng)在中藥治療的同時(shí)，調(diào)攝生活方式，心理疏導(dǎo)亦有助于患者穩(wěn)定病情。當(dāng)今社會(huì)物質(zhì)的極大豐富導(dǎo)致人們普遍存在飲食肥甘厚味，運(yùn)動(dòng)較少甚至不運(yùn)動(dòng)的不良習(xí)慣，故在辨證施治的同時(shí)囑咐患者清淡飲食，適量運(yùn)動(dòng)，從源頭杜絕疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，OSAHS 癥狀本身與臨床抑郁狀態(tài)有一定重疊［22］。有研究表明，OSAHS 能增加焦慮抑郁的發(fā)生率，且與疾病程度呈現(xiàn)正相關(guān)性［23-24］。故張教授在治療疾病的同時(shí)也指導(dǎo)患者注意調(diào)節(jié)情緒，強(qiáng)調(diào)心理疏導(dǎo)的重要性，在臨證中耐心開導(dǎo)患者，解除其焦慮、抑郁的情緒，使患者保持精神愉快，進(jìn)而使療效得以充分的發(fā)揮。

7 驗(yàn)案舉例

患者胡某，女，56 歲。2020 年12 月8 日初診。主訴：睡眠時(shí)打鼾30 余年加重2 月余?，F(xiàn)病史：患者30 余年前家屬發(fā)現(xiàn)其夜間打鼾，但一直未予重視。近2 月癥狀加重，夜眠時(shí)打鼾，鼾聲重濁響亮，時(shí)有憋醒，白天困倦，注意力不集中，口干口渴，頭暈，納可，二便尚調(diào)，舌紅，苔黃膩，脈滑。輔助檢查PSG顯示BMI：26.20，呼吸事件 578 次（阻塞型406 次，低通氣型172 次），呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI）：69.60，夜間最低氧飽和度（LSpO2）：68.00%，鼾聲指數(shù)：274.70，提示重度OSAHS 合并重度低氧血癥。西醫(yī)診斷：重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并重度低氧血癥；中醫(yī)診斷：鼾癥（痰熱內(nèi)蘊(yùn)、脾失健運(yùn)）。治以清熱化痰，健脾祛濕；方用“鼾寧方”加減。具體藥物如下：黃連3 g、竹茹10 g、蒼術(shù)10 g、厚樸6 g、陳皮6 g、射干10 g、茯苓20 g、化橘紅6 g、知母10 g、白茅根15 g、薏苡仁30 g、丹參10 g、炙甘草3 g，14 劑，水煎服，早晚各服用1 次。并囑其清淡飲食，少食辛辣刺激、肥甘厚味之品，適量運(yùn)動(dòng)。二診（2020 年12 月22 日）：患者鼾聲變淺，憋氣感減輕，憋醒次數(shù)減少，白天嗜睡，困倦，注意力不集中均有所好轉(zhuǎn)，睡眠質(zhì)量較前改善，但仍有口干口渴。舌淡紅，苔黃微膩，脈滑。效不更方，稍作加減。原方加蘆根20 g、淡竹葉10 g，續(xù)服14 劑，煎服同前。三診（2021 年1 月5 日）：患者打鼾次數(shù)明顯減少，鼾聲低沉，無(wú)夜間憋醒，無(wú)乏力，無(wú)頭暈，白天精神狀況明顯改善，偶有口干，納可，大便稀溏，小便少，體重減輕3 kg。舌淡紅，苔黃，脈數(shù)。效不更方，稍作加減。具體藥物如下：竹茹10 g、膽南星3 g、炒黃芩10 g、葛根15 g、蒼術(shù)10 g、厚樸6 g、山藥30 g、白術(shù)10 g、蘆根30 g、淡竹葉10 g、茯苓20 g、炙甘草3 g，續(xù)服14 劑，煎服同前。四診（2021 年1 月19 日）：患者偶有打鼾作聲，聲調(diào)較低，勞累后或食肥甘厚味后明顯，偶有腹脹，無(wú)憋悶不適，寐安，納香，二便調(diào)。復(fù)查PSG 顯示BMI：23.80，呼吸事件252 次（阻塞型197 次，低通氣型55 次），AHI：31.50，最低氧飽和度：82.00%，鼾聲指數(shù)：132.80，故在三診的基礎(chǔ)上減膽南星，加薏苡仁20 g，囑患者隔日服，其后亦宗此法加減調(diào)治數(shù)月，今電話回訪鼾聲作少，后未加重。

按語(yǔ)：本案為素體脾胃虧虛，脾不運(yùn)化，津液凝結(jié)成痰，日久郁而化熱，痰熱搏結(jié)于咽喉，阻塞氣道，發(fā)為鼾癥。治當(dāng)清熱化痰，健脾祛濕。予以鼾寧方加減，以清熱化痰，健脾祛濕，達(dá)行而不滯之功。二診時(shí)，患者仍口干口渴，為熱盛傷津，故加入蘆根、淡竹葉，以清熱生津。三診時(shí)患者癥狀明顯改善，張教授指出，此時(shí)患者大便稀溏為熱結(jié)旁流之象，熱勢(shì)仍盛，故去知母、白茅根、黃連，改用膽南星，增其清熱之力；減橘紅、射干、薏苡仁，減其祛濕之效，恐其傷津；予以白術(shù)、山藥健運(yùn)脾胃，固后天之本。四診時(shí)患者熱邪已祛，考慮膽南星久服有毒，故減去，加薏苡仁，祛濕的同時(shí)健脾，后亦宗前法以調(diào)體為要，治療數(shù)月而得收功。

8 結(jié)語(yǔ)

睡眠呼吸暫停綜合征為全身多系統(tǒng)損傷性疾病，目前西醫(yī)并無(wú)對(duì)應(yīng)的藥物治療，主要以CPAP治療為金標(biāo)準(zhǔn)，雖然有一定的療效，但在提高患者生活質(zhì)量，保持患者依從性上并不樂觀。中醫(yī)認(rèn)為OSAHS 發(fā)病以肺脾腎虛為本，痰濁阻滯為標(biāo)，久病必瘀，故其病機(jī)可概括為脾胃虧虛，痰熱內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，張念志教授以辨證論治為基礎(chǔ)，從疾病的本質(zhì)出發(fā)，自擬鼾寧方以清熱化痰為急、健脾和中為本、生活習(xí)慣調(diào)攝為固，并隨病情變化加減用藥治療，取得滿意療效。