患者報(bào)告結(jié)局與多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

李婉婷 馬梁明 連玉 王權(quán)鋼

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖性疾病。近年來(lái)，MM的治療已取得了重大進(jìn)展[1]。但是隨著人口預(yù)期壽命以及病程的延長(zhǎng)，MM患者也存在明顯的癥狀負(fù)擔(dān)[2]。因此，對(duì)長(zhǎng)期毒性進(jìn)行評(píng)估，更科學(xué)合理地做好患者的管理和護(hù)理十分必要?；颊邎?bào)告結(jié)局（patient-reported outcomes，PROs）通過(guò)自我報(bào)告或訪(fǎng)談（訪(fǎng)談?wù)咧苯佑涗浕颊叩姆磻?yīng)），直接報(bào)告與疾病及治療相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)，提供了他人無(wú)法直接觀察到的經(jīng)驗(yàn)和情況，可幫助醫(yī)護(hù)人員全面了解患者的健康水平[3]。本文就PROs在MM中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PROs概述

1.1 PROs的內(nèi)容

PROs早在儀器測(cè)量出現(xiàn)前就已被納入了醫(yī)學(xué)實(shí)踐，但是直至蘭德健康保險(xiǎn)實(shí)驗(yàn)[4]報(bào)道在提供者和患者報(bào)告的背景下解釋傳統(tǒng)臨床結(jié)果可以改善患者護(hù)理，PROs才開(kāi)始引起關(guān)注，隨后還開(kāi)發(fā)了一系列廣泛的測(cè)量方法。然而PROs巨大的異質(zhì)性不僅影響了臨床研究和衛(wèi)生保健的順利進(jìn)行，也增加了實(shí)施的復(fù)雜性，因此對(duì)PROs的研究也逐漸減少。2001年，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所發(fā)布了名為《跨越質(zhì)量的鴻溝：21世紀(jì)新醫(yī)療體系》的報(bào)告，強(qiáng)調(diào)以“病人為中心”是高質(zhì)量醫(yī)療保健的六大目標(biāo)之一，并指出有必要將患者重新納入醫(yī)療保健的中心，自此PROs再次引起關(guān)注[5]。此外，研究[6]顯示PROs可能較醫(yī)師報(bào)告的結(jié)果能提供更有力的信息。目前，PROs測(cè)量工具被提倡作為標(biāo)準(zhǔn)化癌癥照護(hù)實(shí)踐的有效方式，越來(lái)越多的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)也將PROs數(shù)據(jù)收集納入臨床實(shí)踐。

PROs的內(nèi)容主要包括癥狀、功能狀態(tài)、幸福感、心理困擾、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQoL）、對(duì)治療的看法、對(duì)護(hù)理的滿(mǎn)意度和與衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員的溝通，以及患者報(bào)告的其他結(jié)果等[7-9]。其中，HRQoL和癥狀最常用。HRQoL是個(gè)多維的概念，全面評(píng)價(jià)了疾病及治療對(duì)病人造成的生理、心理和社會(huì)生活等方面的影響[10]。癥狀則是能被患者識(shí)別的與疾病、健康狀況或治療相關(guān)的主觀證據(jù)[11]。目前HRQoL已成為包括癌癥等慢性疾病在內(nèi)的同一疾病不同治療體驗(yàn)中最常見(jiàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]，已在肉瘤、前列腺癌和肺癌[13-15]等研究中得到證實(shí)。癥狀管理是臨床護(hù)理的基石，但是臨床醫(yī)師有時(shí)難以發(fā)現(xiàn)癥狀、主觀毒性和功能受損[16-17]。KLUETZ等[18]認(rèn)為疾病癥狀、身體功能和癥狀性不良事件（adverse events，AEs）是HRQoL的核心概念，可用于評(píng)估癌癥治療產(chǎn)生的影響?；颊邎?bào)告則可以提供對(duì)健康狀況的見(jiàn)解、過(guò)去的表現(xiàn)和當(dāng)前功能能力的比較；展示癥狀或治療副作用的強(qiáng)度、遵守治療建議或不遵守的能力；以及對(duì)個(gè)人和家庭生活困難（如無(wú)法工作）的詳細(xì)描述等。

1.2 PROs的應(yīng)用

PROs的測(cè)量工具（patient-reported outcome measures，PROMs）可用于不同臨床環(huán)境，能直接捕捉患者在癥狀、HRQoL和治療滿(mǎn)意度方面的經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)[19]。PROMs可以讓患者自由反思自身的健康狀況和重要事項(xiàng)，在一定程度上實(shí)現(xiàn)自我管理[20]；在臨床會(huì)診期間，還可以促進(jìn)患者提出問(wèn)題并與醫(yī)師討論，使雙方重要觀點(diǎn)得以交換；同時(shí)能啟發(fā)個(gè)人觀點(diǎn)和建立健康結(jié)果目標(biāo)，加強(qiáng)自我效能和參與度[21]。根據(jù)受試對(duì)象不同，PROMs可分為普適性量表和特異性量表，前者旨在評(píng)估一般人群或廣泛的疾病狀況，側(cè)重于健康狀況和生活質(zhì)量的多個(gè)方面，如健康評(píng)估問(wèn)卷（health assessment questionnaire，HAQ）、歐洲五維健康量表（eurorol-5 dimension，RQ-5D）[22]、癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（the assessment of cancer therapy-general，F(xiàn)ACT-G）等，獲得信息比較廣泛，但對(duì)疾病針對(duì)性不強(qiáng)；后者則適用于特定的疾病類(lèi)型和人群，側(cè)重主要關(guān)注的領(lǐng)域，能提高對(duì)癥狀和病情的反映，如MM患者生存質(zhì)量量表EORTC QLQ-MY24、慢性心力衰竭PROs量表（CHF-PROM）、慢性呼吸系統(tǒng)疾病問(wèn)卷（chronic respiratory disease questionnaire，CRQ）、糖尿病生存質(zhì)量量表（audit of diabetes-dependent quality of life，ADDQoL）等。因此，在選用PROMs時(shí)應(yīng)綜合考慮人群、背景、目標(biāo)和內(nèi)容，所選的測(cè)量方法應(yīng)有有效性、可靠性、敏感性、檢測(cè)隨時(shí)間變化的適應(yīng)性以及可解釋性[4]。在臨床試驗(yàn)中也越來(lái)越期待納入患者對(duì)研究結(jié)果的看法，在2004年至2007年注冊(cè)的17 704項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有14%的臨床試驗(yàn)將PROs作為主要和次要終點(diǎn)，2013年提高到27%[23]。第一個(gè)將PROs作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的主要報(bào)告于1986年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表[24]，該研究采用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究降壓藥物對(duì)HRQoL的影響，研究結(jié)果產(chǎn)生了重大的經(jīng)濟(jì)影響，也促使制藥行業(yè)使用PROs支持藥品審批，并在標(biāo)簽和營(yíng)銷(xiāo)中使用HRQoL。2009年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也發(fā)布了臨床試驗(yàn)中使用PROs的指南[25]。

2 MM PROs相關(guān)量表

2.1 癥狀量表

MM適用的量表主要有評(píng)價(jià)疼痛的簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表（brief pain inventory，BPI）、簡(jiǎn)化的McGill疼痛問(wèn)卷（McGillpainquestionnaire-shortform，MPQ-SF）、記憶疼痛評(píng)估卡（memorial pain assessment card，MPAC），以及MD Anderson癌癥中心開(kāi)發(fā)的多癥狀評(píng)估量表（comprehensive symptom profile-multiple myeloma，CSP-MM）[26]等。

2.2 生活質(zhì)量量表

現(xiàn)用于MM評(píng)估HRQoL的量表主要有3種：⑴EORTC QOL-C30量表。該量表是一種心理測(cè)量學(xué)上穩(wěn)健、可跨文化接受的問(wèn)卷，主要用于評(píng)估各種癌癥患者的生活質(zhì)量，已被證實(shí)可用于骨髓瘤患者[27-28]。問(wèn)卷由一般健康/生活質(zhì)量量表、認(rèn)知功能、軀體功能、情感功能、角色功能和社會(huì)功能5個(gè)功能量表和13個(gè)癥狀項(xiàng)目組成。癥狀包括疲勞、惡心/嘔吐和疼痛，單項(xiàng)包括食欲不振、呼吸困難、腹瀉、便秘、睡眠障礙和經(jīng)濟(jì)影響。該量表評(píng)分中，6～17分代表MM患者有臨床意義的變化[29]。⑵QLQ-MY24量表。該量表是根據(jù)EORTC生活質(zhì)量組開(kāi)發(fā)指南開(kāi)發(fā)的[30]，該量表包含24個(gè)評(píng)估MM特異性生活質(zhì)量方面的項(xiàng)目。用“一點(diǎn)也不（1分）”、“一點(diǎn)（2分）”、“相當(dāng)多（3分）”或“非常多（4分）”對(duì)每一項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分。量表結(jié)構(gòu)包括五個(gè)部分，即兩個(gè)癥狀量表（包括疾病癥狀、治療副作用）、一個(gè)功能量表（未來(lái)展望）、一個(gè)社會(huì)支持量表及一個(gè)單項(xiàng)（身體形象）。所有的分?jǐn)?shù)均線(xiàn)性轉(zhuǎn)換為0～100分，癥狀量表得分越高，說(shuō)明病程中出現(xiàn)的癥狀越多；未來(lái)展望、社會(huì)支持和身體形象量表得分越高，則說(shuō)明一般功能或得到的支持度越高。⑶QLQ-MY20量表。該量表是在QLQ-MY24量表的基礎(chǔ)上剔除社會(huì)支持一項(xiàng)得到的。有研究[31]證實(shí)，剔除該項(xiàng)對(duì)問(wèn)卷沒(méi)有影響，且用該量表進(jìn)行評(píng)分，基線(xiàn)表現(xiàn)狀態(tài)為0的患者可能與表現(xiàn)狀態(tài)為1、2、3、4的患者存在不同的生活質(zhì)量。

3 PROs在MM中的應(yīng)用

1996年，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)表了一份立場(chǎng)聲明，主張將良好的癥狀管理、改善功能和HRQoL與生存一同作為有效癌癥治療的目標(biāo)，并建議在指南制定和技術(shù)評(píng)估中，患者結(jié)局（如生存、毒性和生活質(zhì)量）應(yīng)比癌癥結(jié)局（如反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間）得到更優(yōu)先的考慮[32]。這也反映了患者無(wú)論是在診斷初期還是后期，通常是將生活質(zhì)量作為首要關(guān)注的問(wèn)題之一[33-35]。

MM來(lái)源于B淋巴細(xì)胞，臨床多以感染、貧血、慢性腎功能不全、骨痛及病理性骨折等表現(xiàn)起病，并伴有高鈣血癥、血沉增快及免疫球蛋白電泳出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白峰等。目前隨著MM患者總生存率的提高，在病程中優(yōu)化HRQoL已成為重要的治療目標(biāo)[36-37]。盡管許多研究已納入了PROs對(duì)生活質(zhì)量的評(píng)估，但報(bào)道頻率和變化并不大[38]。MM患者大多需要接受多種治療方案，有累積的毒性，癥狀負(fù)擔(dān)較重[2]。因此，MM可作為較長(zhǎng)疾病軌跡的血液病典范。此外，許多用于MM癥狀和結(jié)果的測(cè)量工具也已開(kāi)發(fā)，因此該病癥狀的有關(guān)研究更加有效和可靠。其中使用最多的量表為EORTC QLQ-C30（占44%），該量表也可與QLQ-MY20聯(lián)合使用[39]。一項(xiàng)納入36項(xiàng)文獻(xiàn)的薈萃分析[39]報(bào)告了27種不同癥狀，其中大多集中在疼痛（n=27）、疲勞（n=19）和功能問(wèn)題（n=15），最常見(jiàn)的癥狀為疲勞（98.8%）、疼痛（73%）、便秘（65.2%）和手足刺痛（53.4%），而身體機(jī)能下降（98.9%）是最常見(jiàn)的HRQoL問(wèn)題，其次是認(rèn)知功能下降（80.2%）和經(jīng)濟(jì)困難（78.4%），這些問(wèn)題都貫穿在MM疾病的每個(gè)階段。還有研究[2]顯示，疲勞和骨相關(guān)癥狀是HRQoL最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，針對(duì)特定癥狀的治療可以顯著改善生活質(zhì)量；在出現(xiàn)的心理癥狀中，抑郁（22.3%）和焦慮（35.7%）占比較高，且抑郁與未來(lái)展望得分呈負(fù)相關(guān)[2]。此外，精神狀態(tài)變化與社會(huì)功能得分下降也有關(guān)[40]。還有研究[41]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是兩藥還是三藥聯(lián)合，在治療超過(guò)6個(gè)月后，HRQoL都有輕微惡化。而且如果目的是評(píng)估擬持續(xù)治療的穩(wěn)定MM患者的疾病和治療負(fù)擔(dān)，那么從HRQoL角度評(píng)估，6～12個(gè)月可能是治療效果和治療負(fù)擔(dān)一致出現(xiàn)的最早時(shí)間點(diǎn)[42]。同一疾病在不同治療方案及治療時(shí)長(zhǎng)下，也有不同的HRQoL。與普通人群和移植患者相比，接受化療的患者初測(cè)時(shí)的功能量表得分較低，后測(cè)時(shí)結(jié)果進(jìn)一步惡化；且移植患者顯示了較普通人群更差的結(jié)果，但較化療患者好；其中移植患者的后測(cè)結(jié)果得到了改善，表現(xiàn)為治療3個(gè)月后的總評(píng)分與普通人群相當(dāng)，但與化療患者相比明顯改善[43]。

在腫瘤臨床試驗(yàn)中，PROs是對(duì)其他臨床終點(diǎn)（如生存期和毒性）的重要補(bǔ)充，是了解整體治療效益的關(guān)鍵。由于PROs可以對(duì)治療效益進(jìn)行全面評(píng)估，因此在許多治療指南中都強(qiáng)調(diào)使用PROs。但目前將HRQoL數(shù)據(jù)納入主要臨床應(yīng)用以及相關(guān)的觀察性研究還有限。然而，在尋求新藥或聯(lián)合用藥批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)中，這種情況卻被改善了[44-47]。此外，薈萃分析顯示，PROs不僅與生存率相關(guān)，而且能提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息[4]。一項(xiàng)對(duì)1986年至2004年歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）30項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示，即使在調(diào)整了包括行為狀態(tài)在內(nèi)的各種社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量后，HRQoL仍對(duì)癌癥患者生存具有預(yù)后價(jià)值[48]。

4 PROs在MM新藥時(shí)代中的應(yīng)用

目前，大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植（stem cell transplantation，SCT）改善了MM患者的無(wú)病生存期，與包括美法倫和潑尼松的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)化療相比，該方案也提高了MM患者的總生存期（overall survival，OS）。新藥的引入提高了MM患者的治療反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），且展現(xiàn)出良好的HRQoL。一項(xiàng)關(guān)于卡非佐米治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，RRMM）的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究顯示，卡非佐米、來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（KRd）相比來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（Rd）改善了患者的全球健康狀況/生活質(zhì)量（GHS/QoL），且對(duì)疾病癥狀沒(méi)有負(fù)性影響[44]。LELEU等[46]研究顯示，與安慰劑組相比，伊沙佐米、來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（IRd）組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（20.6個(gè)月vs14.7個(gè)月），且附加毒性有限，在維持HRQoL的情況下，也支持長(zhǎng)期IRd治療的可行性。另有研究[45，47]顯示，在硼替佐米和低劑量地塞米松（Vd）中加入泊馬度胺可顯著改善來(lái)那度胺預(yù)處理的RRMM患者的PFS。STEWART等[49]比較了采用KRd和Rd治療復(fù)發(fā)性MM的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管KRd組不良反應(yīng)發(fā)生率有所增加，但并未降低患者的HRQoL，該研究結(jié)果也促進(jìn)三藥聯(lián)合獲批作為復(fù)發(fā)MM標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。事實(shí)上，HRQoL評(píng)估已經(jīng)成為FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)[6]批準(zhǔn)新抗癌藥物的重要終點(diǎn)之一。FDA也支持美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開(kāi)發(fā)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)的PROs，并鼓勵(lì)將其用于癌癥試驗(yàn)，作為評(píng)價(jià)藥物耐受性和副作用的手段。

5 小結(jié)

PROs不僅可以連續(xù)監(jiān)測(cè)患者癥狀、改善HRQoL，還能促進(jìn)醫(yī)患有效溝通及幫助臨床管理。但是對(duì)于我國(guó)而言，PROs研究尚處于探索階段，目前使用的相關(guān)量表皆起源于國(guó)外，因種族、文化、經(jīng)濟(jì)等差異可能導(dǎo)致HRQoL結(jié)局不同；翻譯版本在原本含義傳達(dá)上也會(huì)有一定偏差，且內(nèi)容不具針對(duì)性；此外，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)自行設(shè)計(jì)的MM PROs量表多偏重中醫(yī)領(lǐng)域，西醫(yī)涉及較少。因此，未來(lái)研制具有中國(guó)特色的HRQoL尤為重要，同時(shí)應(yīng)不斷加強(qiáng)專(zhuān)業(yè)人員對(duì)PROMs的科學(xué)使用及報(bào)告結(jié)局的解釋能力，從而獲得高質(zhì)量的PROs，以幫助患者制定個(gè)體化治療、完善新藥或治療評(píng)估，在推動(dòng)血液病領(lǐng)域各項(xiàng)研究發(fā)展的同時(shí)，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，讓患者獲益最大。