NO-NOS與OSAS合并高血壓的關(guān)系及CPAP治療對OSAS合并高血壓患者NO-NOS的影響

莫劍梅，黃榮杰，錢 靜

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病研究所心內(nèi)3 病區(qū)，廣西 南寧 530021）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAS）是以睡眠打鼾、呼吸暫停及白天嗜睡為主要表現(xiàn)的一種睡眠呼吸疾病。OSAS 患者多合并有高血壓。OSAS 是引起繼發(fā)性高血壓和難治性高血壓的重要病因，也是獨立于年齡、肥胖、吸煙等因素之外的引起高血壓的危險因素之一。OSAS 患者多存在代謝紊亂，因此單純采用降壓藥對OSAS 合并高血壓患者進(jìn)行降壓治療的效果不佳。如何有效地控制OSAS 合并高血壓患者的血壓，降低其心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，是目前臨床上面臨的挑戰(zhàn)。一氧化氮（NO）是心血管系統(tǒng)中的信號分子，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。一氧化氮合酶（NOS）是一種同工酶，存在于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)吞噬細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞中。研究指出，間歇性低氧血癥可引起血管內(nèi)皮功能障礙，使內(nèi)源性血管活性因子NO 的生成及NOS 的合成途徑發(fā)生改變，引起血管內(nèi)皮舒縮功能失調(diào)，這可能是導(dǎo)致OSAS 患者血壓升高并維持的重要原因[1-2]。持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是目前臨床上治療OSAS的主要手段之一。本文就NO-NOS 與OSAS 合并高血壓的關(guān)系及進(jìn)行CPAP 治療對OSAS 合并高血壓患者NO-NOS 的影響進(jìn)行綜述。

1 OSAS 合并高血壓的流行病學(xué)

國內(nèi)外關(guān)于OSAS 與高血壓之間的關(guān)系均有報道。研究發(fā)現(xiàn)，我國OSAS 人群高血壓的患病率為56.2%，頑固性高血壓患者中有多達(dá)83% 的患者合并有OSAS[3]。相關(guān)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，高血壓合并打鼾患者OSAS 的發(fā)病率高達(dá)83.3%，其中中重度OSAS 患者占55% ；男性O(shè)SAS 的發(fā)病率為68%，女性O(shè)SAS 的發(fā)病率為15.3%[4]。國外對OSAS 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫?？稍黾痈哐獕旱陌l(fā)病風(fēng)險，血氧飽和度每下降10%，高血壓的發(fā)生風(fēng)險就會增加13%[5]。一項“睡眠心臟健康研究”發(fā)現(xiàn)，在OSAS 患者中，輕度、中度和重度睡眠呼吸暫?；颊吒哐獕旱陌l(fā)病率分別為59%、62% 和67%[6]。OSAS 是引起難治性高血壓的重要危險因素，OSAS 合并難治性高血壓患者占難治性高血壓患者總數(shù)的8% ～12%[7]。在難治性高血壓患者中，合并有OSAS 的患者占83%，其中男性患者約占96%[5,8]。

2 NO-NOS 與血壓的關(guān)系

NO 是以L- 精氨酸為底物，在NOS 的催化下，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種血管舒張劑。內(nèi)源性NO 可介導(dǎo)血管舒張，調(diào)節(jié)血管的緊張度和交感神經(jīng)的功能，對維持血壓穩(wěn)定及調(diào)節(jié)血壓水平有重要的作用。NOS 是合成NO 的關(guān)鍵酶，有3 種亞型，分別為內(nèi)皮型NOS（eNOS）、神經(jīng)型NOS（nNOS）和 誘 導(dǎo) 型NOS（iNOS）[9]。nNOS 和eNOS 由 鈣和鈣調(diào)蛋白組成型表達(dá)和激活，而iNOS 不由鈣和鈣調(diào)蛋白組成型表達(dá)和激活，但可由促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)。在炎癥條件下，iNOS 可不受細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響而生成NO。eNOS 催化產(chǎn)生的內(nèi)皮性NO（eNO）可通過產(chǎn)生血管舒張作用降低基礎(chǔ)血壓，維持血壓的穩(wěn)定。nNOS 可催化產(chǎn)生神經(jīng)源性NO（nNO），抑制中樞交感神經(jīng)的流出，減弱交感縮血管反應(yīng)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)血壓的作用。iNOS 可催化產(chǎn)生誘導(dǎo)型NO（iNO），iNOS 表達(dá)的上調(diào)可導(dǎo)致NO 過量產(chǎn)生，iNO 與活性氧（ROS）尤其是超氧陰離子相互作用，可生成過氧亞硝酸鹽，引起硝化應(yīng)激，降低NO 的利用率，影響血管的舒縮反應(yīng)，導(dǎo)致血壓升高。iNO還可抑制eNO 與內(nèi)皮細(xì)胞耦合，從而抑制血管舒張，導(dǎo)致血壓升高及動脈粥樣硬化[10-11]。研究證實，NO 表達(dá)的改變與血壓升高有關(guān)，原因可能是組成型NOS 活性的降低可導(dǎo)致NO 生成缺乏，或?qū)е耰NOS 的表達(dá)和活性增加，介導(dǎo)精氨酸酶活性上升，與eNOS 競爭底物，導(dǎo)致eNO 利用度降低或eNOS 脫偶聯(lián)，或?qū)е耰NOS 衍生iNO 過量，引起過氧亞硝酸鹽生成及血管內(nèi)皮功能障礙，影響血管的舒縮功能，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高[12-13]。eNO是人體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的決定性因子之一，可將正常血壓及高血壓患者的血壓下調(diào)30 mmHg 左右[14]。Sylvain 等[15]通過研究代謝綜合征大鼠交感神經(jīng)亢進(jìn)對血管舒縮的影響，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征大鼠的交感神經(jīng)流量增加，但血壓并不相應(yīng)升高，且在交感遞質(zhì)刺激下eNOS 反應(yīng)性增加，eNO 合成增加，舒血管反應(yīng)增強(qiáng)，掩蓋了交感神經(jīng)輸出致血管阻力增加所形成的升壓作用。提示NO 可通過介導(dǎo)血管的舒張反應(yīng)來減輕交感神經(jīng)興奮所導(dǎo)致的縮血管反應(yīng)，調(diào)節(jié)血壓。趙連友等[16]通過研究高血壓患者血管平滑肌細(xì)胞中NOS 的活性及基因表達(dá)，認(rèn)為高血壓患者血管平滑肌細(xì)胞中NOS 基因的表達(dá)下調(diào)，這可能是高血壓發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)。

3 OSAS 患者NO-NOS 的變化

OSAS 患者存在夜間低氧血癥。低氧血癥可導(dǎo)致NO 的生成減少或利用率降低，原因是：首先，NO 的合成是氧依賴性的，低氧能直接抑制NO 的合成；其次，夜間低氧可能會抑制內(nèi)皮NOS 基因的轉(zhuǎn)錄及其mRNA 的穩(wěn)定性，對內(nèi)皮細(xì)胞中的eNOS 起到抑制作用，使eNOS 的合成減少、活性減低；再次，低氧血癥可導(dǎo)致NOS 受到抑制，使亞硝酸鹽/ 硝酸鹽的水平降低；最后，NO 可能被缺氧- 復(fù)氧過程中產(chǎn)生的氧自由基清除。經(jīng)阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）動物實驗證實，未經(jīng)治療的OSA 會引起氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，OSA 的嚴(yán)重程度與血管內(nèi)皮功能障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且獨立于肥胖及其他心血管危險因素之外。OSAS 患者血管內(nèi)皮中eNOS 的表達(dá)和（或）活性降低，可導(dǎo)致NO 的生物利用度降低，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，從而可增加高血壓及其他心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。Krause等[17]研究發(fā)現(xiàn)，慢性缺氧大鼠頸動脈中精氨酸酶-1 蛋白的水平升高、eNOS 的水平下降。這種精氨酸酶-1 與eNOS 表達(dá)的失衡可導(dǎo)致血管重塑及收縮能力增強(qiáng)，增加血管的緊張度，導(dǎo)致血壓升高。Mentek 等[18]對暴露于缺氧環(huán)境中的大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)缺氧大鼠眼動脈中超氧化物離子的表達(dá)增加了23%，NO 介導(dǎo)的血管舒張作用延遲，平均收縮壓及舒張壓均增高，視網(wǎng)膜中三種亞型NOS 基因的表達(dá)無差別，但NOS 的活性降低，由此可認(rèn)為慢性缺氧產(chǎn)生的氧化應(yīng)激與NO、內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）途徑改變導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。張靜等[19]研究發(fā)現(xiàn)，OSAS 患者（包括血壓正常組和高血壓組患者）醒后NO的水平與睡眠呼吸紊亂指標(biāo)及低氧相關(guān)指標(biāo)均有較好的相關(guān)性，認(rèn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)、血管內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致的內(nèi)皮源性舒、縮因子失衡在OSAH 患者夜間一過性血壓升高和持續(xù)性高血壓形成方面可能起著重要作用。Ren 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，慢性缺氧（CIH）的OSAS 患者其體內(nèi)NO 和NOS 的水平降低，血清炎性因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平升高，平均血壓升高，且NO、NOS 的水平與平均收縮壓、舒張壓及平均血壓和心率呈負(fù)相關(guān)；經(jīng)CIH 誘導(dǎo)后，大鼠淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中iNOS 的表達(dá)均升高，內(nèi)皮細(xì)胞中NO和eNOS 的表達(dá)均顯著降低，提示NO、NOS 與CIH 合并高血壓存在相關(guān)性，同時證實了CIH 患者體內(nèi)NO、NOS 的表達(dá)與血管內(nèi)皮炎癥有關(guān)。

4 進(jìn)行CPAP 治療對OSAS 合并高血壓患者NO-NOS 的影響

臨床上治療OSAS 的原則是改善患者的生活方式（如減輕體重、糾正睡眠姿勢），對可調(diào)節(jié)因素進(jìn)行控制。對于中、重度OSAS 合并心血管疾病的患者，建議對其實施CPAP 治療。進(jìn)行CPAP治療可改善OSAS 患者夜間缺氧的狀況，減少其睡眠中斷的次數(shù)，降低其交感神經(jīng)的活性。對OSAS 患者進(jìn)行有效的CPAP 治療能在改善其機(jī)體缺氧的同時增加NOS 的表達(dá)及活性，促進(jìn)eNO的生成，這可能在一定程度上增加藥物降壓的效果，使患者的血壓進(jìn)一步下降。Jelic 等[21]研究了OSA 患者接受CPAP 治療前后血管內(nèi)皮中NO的產(chǎn)生及eNOS、iNOS 的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)堅持接受CPAP 治療的患者血管內(nèi)皮中eNOS 和磷酸化eNOS 的表達(dá)均顯著增加，iNOS 的表達(dá)顯著降低，可見OSAS 患者對NO 的利用率減低，直接影響其血管內(nèi)皮的功能，而進(jìn)行有效的CPAP 治療可逆轉(zhuǎn)這些改變。Jelic 等[22]對體質(zhì)指數(shù)從正常到肥胖的受試者進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)OSAS 患者（n=38）體內(nèi)eNOS、磷酸化eNOS 的表達(dá)和肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張均顯著降低，而硝化酪氨酸（氧化應(yīng)激標(biāo)志物）的表達(dá)則明顯高于無OSAS患者（n=33）；OSAS 患者每天接受4 h 以上的CPAP 治療，連續(xù)4 周治療后，其肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張和eNOS、磷酸化eNOS 的表達(dá)均顯著增加，而硝基酪氨酸和核因子κB（NF-κB）的表達(dá)則顯著下降。王晉平等[23]研究發(fā)現(xiàn)，病情嚴(yán)重程度不同的OSAS 患者接受經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療2 個月后，其中中、重度OSAS 患者血清NO 的水平顯著升高，而未接受經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療的患者其血清NO 的水平則無明顯變化，由此可認(rèn)為NO 表達(dá)降低及其導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能紊亂可能與OSAS 相關(guān)性心腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)，進(jìn)行有效的經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療可提升患者體內(nèi)NO 的表達(dá)水平，降低其OSAS 相關(guān)性心腦血管疾病的發(fā)生率。然而，進(jìn)行CPAP 治療在改善OSAS 患者夜間間歇性低氧血癥的同時，可導(dǎo)致其出現(xiàn)再灌注-再充氧損傷。缺氧/復(fù)氧過程中的再充氧損傷可誘導(dǎo)復(fù)雜的代謝和分子變化，包括能量代謝的變化、基因表達(dá)的變化、細(xì)胞表面分子的誘導(dǎo)等。所有這些改變均可影響氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧自由基生成過多，使氧化應(yīng)激產(chǎn)物與NO 生成過多的過氧亞硝酸鹽，影響NO 的生物利用度。Varadharaj 等[24]通過對新診斷的OSAS 患者及對照者在堅持接受CPAP 治療12 周后取臀部皮下組織進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，OSAS患者存在eNOS 解偶聯(lián)的現(xiàn)象，而接受CPAP 治療可使其體內(nèi)NO 的產(chǎn)生增加，總eNOS 略有增加，由此可認(rèn)為OSAS 患者出現(xiàn)的eNOS 解偶聯(lián)及血管內(nèi)皮超氧化物生成現(xiàn)象可降低血管內(nèi)皮對NO的利用度，從而可影響患者接受CPAP 治療過程中血壓的下降。此種影響是否會隨著CPAP 治療時間的延長、患者無夜間間歇性缺氧發(fā)作、再復(fù)氧損傷減輕而消失，尚缺乏遠(yuǎn)期研究來證實。另外，隨著OSAS 患者缺氧的糾正、氧化應(yīng)激產(chǎn)物的減少、NOS 的表達(dá)與活性及NO 的生成逐漸改善、血管舒張功能的逐漸恢復(fù)，是否會使其血壓進(jìn)一步下降，也同樣缺乏遠(yuǎn)期研究來證實。

5 小結(jié)

NO-NOS 的變化可能參與OSAS 患者高血壓的發(fā)生。對OSAS 合并高血壓患者進(jìn)行CPAP 治療可使其體內(nèi)NOS 的表達(dá)及活性發(fā)生改變，這可能在一定程度上增強(qiáng)藥物降壓的效果，使其血壓進(jìn)一步下降。