低分子肝素治療重癥急性胰腺炎研究進(jìn)展

鄧宏彬，于先強(qiáng)綜述，李維勤審校

0 引 言

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)最初由普通肝素經(jīng)酶解或化學(xué)降解合成而來，是相對(duì)分子質(zhì)量約為(3～8)×103的混合物，加工修飾后既保證其抗凝效果又避免了出血、血小板減少癥及過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生,因此越來越被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。相對(duì)于普通肝素，其具有皮下注射吸收好、生物利用度高、抗血栓作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少等諸多特點(diǎn)[1-3]。研究表明LMWH除抗凝及抑制血小板聚集的經(jīng)典作用，還有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)血脂代謝及抗炎等多重效果[4]。此外，最新的研究進(jìn)一步闡明了LMWH在膿毒癥抗炎方面的機(jī)制，豐富了LMWH多維的藥理功效[5]。

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見的消化系統(tǒng)急腹癥，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原被激活后觸發(fā)自身消化誘發(fā)炎性反應(yīng)，以多器官功能障礙和全身炎癥反應(yīng)綜合征為主要表現(xiàn)，其死亡率可高達(dá)20%[6-7]。盡管針對(duì)SAP的治療策略不斷改進(jìn)，然而仍然缺乏有針對(duì)性的干預(yù)手段。本文將結(jié)合LMWH在抗凝、抗炎、降脂等多方面的功能，就其在SAP治療方面的價(jià)值和機(jī)制作一綜述。

1 LMWH與SAP抗凝

胰腺由一個(gè)豐富的動(dòng)脈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行血供，其中腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈是主要的血供來源。胰腺內(nèi)每個(gè)胰腺小葉的血供相對(duì)單一，且多為終末小動(dòng)脈。這種解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致胰腺組織易受缺血影響，缺血和低灌注可直接導(dǎo)致胰腺壞死，也為凝血功能紊亂的發(fā)生提供了解剖基礎(chǔ)[8]。SAP過程的微循環(huán)障礙既是其啟動(dòng)因素也是損傷因素[9]。有學(xué)者通過構(gòu)建SAP大鼠模型利用LMWH進(jìn)行干預(yù)觀察，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組(加入LMWH)胰腺血管內(nèi)皮損傷較輕，且血管內(nèi)微血栓水平顯著低于對(duì)照組，而實(shí)驗(yàn)組的存活率顯著高于對(duì)照組，提示LMWH能夠通過抑制SAP血管內(nèi)微血栓形成改善預(yù)后[10]。

此外，血管內(nèi)皮損傷所產(chǎn)生的一系列炎性介質(zhì)在凝血功能紊亂過程發(fā)揮重要作用。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、E選擇素(E selectin)、血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(endothelial protein C receptor，EPCR)和血栓調(diào)節(jié)蛋白等內(nèi)皮相關(guān)介質(zhì)參與急性壞死性胰腺炎凝血紊亂過程[11-13]。AP早期，血管活性物質(zhì)如血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等大量激活，促進(jìn)微動(dòng)脈痙攣、滲出及出血壞死的發(fā)生[14]。ET-1、ET/NO調(diào)節(jié)失衡也是AP惡化的重要促進(jìn)因素[15]。在SAP大鼠模型加入LMWH，發(fā)現(xiàn)PAF、ET/NO水平顯著降低，而胰腺微血栓明顯減少，說明LMWH可能參與抑制PAF、ET/NO等凝血因素進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用[16]。在構(gòu)建的豬SAP模型，我們觀察到加入LMWH組的D-二聚體相比對(duì)照組顯著下降，提示LMWH能夠減輕SAP的凝血紊亂狀態(tài)[17]。此外，早期區(qū)域動(dòng)脈灌注LMWH可以降低胰腺壞死，改善微循環(huán)，其機(jī)制可能與LMWH對(duì)SAP引起的凝血激活抑制相關(guān)[18-19]。

2 LMWH與SAP抗炎

SAP的發(fā)生以炎癥細(xì)胞及炎性因子的過度激活進(jìn)而觸發(fā)放大的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)為主要特征[20-21]。多種炎癥因子參與其中，包括白細(xì)胞介素(interleukin， IL)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等。有研究表明，在SAP動(dòng)物模型加入LMWH，血清TNF-α、IL-6、NF-κB等炎性介質(zhì)水平顯著降低，提示LMWH能夠抑制炎性因子生成，進(jìn)而減輕炎癥程度[17，22]。通過區(qū)域動(dòng)脈灌注與靜脈給藥兩種方式去觀察LMWH對(duì)SAP的療效差別，發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式TNF-α和IL-6水平均低于對(duì)照，但區(qū)域動(dòng)脈灌注給藥的降低程度遠(yuǎn)大于靜脈給藥方式，說明LMWH局部給藥效果優(yōu)于全身給藥[23]。

最新的研究可能解釋了LMWH在SAP抗炎方面的機(jī)制過程,研究顯示，肝素在阻斷膿毒癥炎性風(fēng)暴方面具有前所未有的效果，LMWH通過抑制高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)-脂多糖 (lipopolysaccharide， LPS) 之間的相互作用，并且阻止巨噬細(xì)胞肝素酶降解糖萼從而發(fā)揮抗炎作用[5]。HMGB1是損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs) 家族中被廣泛研究的一個(gè)組成部分。HMGB1作為膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中潛在的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，該研究首次明確闡明LMWH在膿毒癥抗炎的機(jī)制。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)即使去除LMWH抗凝部分，仍然可通過HMGB1通路發(fā)揮顯著的抗炎效果。換言之，改良的LMWH可單獨(dú)發(fā)揮抗炎作用，而不必?fù)?dān)心其他諸如抗凝等方面的不良反應(yīng)。

3 LMWH與SAP降脂

高脂血癥性胰腺炎是構(gòu)成AP的三大病因之一，由高甘油三酯血癥誘發(fā)，病情兇險(xiǎn)、復(fù)發(fā)率高、死亡率高[24]。目前認(rèn)為，妊娠、糖尿病、肥胖、高脂血癥家族史均是高脂血癥性胰腺炎的高危因素。三酰甘油在高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病過程起著關(guān)鍵作用，其分解產(chǎn)物如游離脂肪酸通過激活胰蛋白酶原，進(jìn)而引起胰腺自身消化[25]。因此，降低血清三酰甘油水平是治療高脂血癥性胰腺炎的關(guān)鍵[26]。研究表明，LMWH及胰島素均具有較強(qiáng)的降脂作用[27]。LMWH進(jìn)入患者體內(nèi)可促進(jìn)組織因子快速釋放，抑制組織型纖溶酶原活化素，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏連分子發(fā)揮降解乳糜微粒、降低三酰甘油和總膽固醇的作用[28]。此外胰島素能夠激活胰蛋白酶，加速三酰甘油及乳糜微粒降解，因而LMWH聯(lián)合胰島素使用可能通過降低血脂進(jìn)而抑制重癥高脂血癥性胰腺炎，顯著提高單獨(dú)應(yīng)用LMWH的療效。

4 結(jié) 語

綜上所述，LMWH在SAP抗凝、抗炎、降脂等多方面具有顯著作用，主要通過改善微循環(huán)血凝、調(diào)節(jié)炎性狀態(tài)、調(diào)節(jié)血脂代謝等方面減輕SAP。因此，以凝血紊亂、復(fù)雜炎癥狀態(tài)、血脂異常為主要表現(xiàn)的SAP，恰恰對(duì)應(yīng)LMWH在抗凝、抗炎、降脂等多方面的臨床效果。需要強(qiáng)調(diào)的是，針對(duì)SAP病因的個(gè)體化的LMWH選擇將更加精準(zhǔn)的解決臨床實(shí)踐。