高糖代謝記憶引發(fā)大血管病變的中醫(yī)病理探析

高 泓， 段玉紅，謝紅艷，富曉旭， 袁海潑，劉 椏，冷玉琳，田 野，謝子妍，謝春光

(1成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072； 2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

大血管病變是糖尿病(diabetes mellitus，DM)致死致殘的主要原因[1]，約80%的DM患者死于大血管病變[2]，每30 s全球就有一名DM患者因大血管損傷致糖尿病足而被截肢，而目前臨床以降糖為核心的方案難以有效保護大血管。有研究認為，機體對早期高糖留有“不良印記”，即使后期血糖得到良好控制，但損傷因子會持續(xù)對大血管造成危害，這種現(xiàn)象被稱為“代謝記憶”[3-4]。臨床針對這些記憶因子進行治療，依然不能阻止大血管的損傷進程，代謝記憶成為臨床防控DM大血管病變的一個瓶頸問題。我們從中醫(yī)視角對DM代謝記憶的發(fā)生、發(fā)展及大血管損傷作用進行分析，希望能夠?qū)εR床抑制代謝記憶、阻止大血管損傷進程提供干預(yù)思路。

1 高糖代謝記憶是DM大血管持續(xù)損傷的重要因素

以降糖為核心的DM防控方案一直是臨床DM慢性并發(fā)癥干預(yù)的指導(dǎo)思想，但是多項大型臨床循證試驗研究證實：即使在后期接受強化降糖治療，血糖控制良好，但DM大血管損傷并不能得到有效控制，最終導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的發(fā)生[5-10]。

西醫(yī)學(xué)以“代謝記憶”對此進行解釋：早期糖代謝紊亂會對機體留下不良“記憶”，后期即使糖代謝紊亂被糾正，而“記憶”會持續(xù)，表現(xiàn)于各種損傷因子，如氧化應(yīng)激因子、炎癥因子、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endproducts，AGE)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts，RAGE)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)等，并不會隨高糖的糾正而消失，反而持續(xù)積累，進而損傷大血管，最終導(dǎo)致了DM大血管并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

研究認為，代謝記憶的形成有AGE-氧化應(yīng)激循環(huán)和氧化應(yīng)激-損傷惡性循環(huán)兩個階段[12-13]。在糖代謝正常的情況下，AGE水平維持在一個相對平衡的狀態(tài)，當(dāng)糖代謝異常，AGE通過非酶促作用產(chǎn)生并沉積于血管內(nèi)壁，通過與RAGE 結(jié)合而產(chǎn)生大量ROS，大量的ROS一方面會加重機體的炎癥反應(yīng)，另一方面又會促進AGE與 RAGE 的生成與累積[14-15]。因此，在AGE與氧化應(yīng)激的惡性循環(huán)促進下，導(dǎo)致了線粒體中呼吸鏈蛋白糖基化、DNA 損傷以及細胞外基質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)的異常改變[16]，最終形成了獨立于高血糖的損傷循環(huán)作用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷，發(fā)生DM大血管病變[17]。

如上所述，AGE觸發(fā)了代謝記憶的循環(huán)，氧化應(yīng)激是其重要因素，炎癥因子、DNA損傷是代謝記憶持續(xù)的關(guān)鍵作用因子。目前臨床基于這樣的認識，進行了相應(yīng)的干預(yù)措施。

2 針對代謝記憶損傷因子的治療難以有效保護大血管

抑制AGE的生成是干預(yù)代謝記憶的關(guān)注重點，氨基胍是一種小分子親核肼化物，可以和葡萄糖中間體相互作用，對高血糖狀態(tài)下體內(nèi)的蛋白質(zhì)糖基化修飾進行抑制，阻止AGE生成，減少血管內(nèi) AGE沉積。盡管動物實驗及體外實驗證明氨基胍有良好的藥理作用，但臨床試驗證明其安全性欠佳，故現(xiàn)已退出臨床[18]。

氧化應(yīng)激是代謝記憶的中間環(huán)節(jié)，可加重炎癥反應(yīng)，促進“代謝記憶”的惡性循環(huán)，同時也可對組織造成直接損傷，因此，抗氧化應(yīng)激可能是阻止“代謝記憶”的手段之一。但是近期臨床試驗顯示，使用抗氧化劑補充治療，如維生素類抗氧化劑，并不能有效抑制代謝記憶的不良影響[19-21]。

因此，雖然對代謝記憶引發(fā)大血管的機制進行了深入的研究，但目前針對這些記憶損傷因子進行的臨床治療依然不能有效阻止代謝記憶保護大血管。那么代謝記憶現(xiàn)象的本質(zhì)是什么？又該如何解決？

3 中醫(yī)視角下，代謝記憶是邪毒銷蝕正氣的持續(xù)過程

DM大血管并發(fā)癥是在DM基礎(chǔ)之上引發(fā)的動脈粥樣硬化病變，類似中醫(yī)消渴而導(dǎo)致的脈痹。

其發(fā)生是在先天稟賦不足、后天飲食不節(jié)、勞逸過度的條件下，臟腑失常，脾虛土殆，脾不散精，濁毒內(nèi)生，糖毒彌漫，發(fā)為消渴；毒蘊傷正，一方面困滯脾土，增生濁毒，另一方面耗氣傷陰，陰虧舟滯，氣損行難，終至濁毒鴟張，搏擊脈壁，脈厚道窄，發(fā)為脈痹。

如《素問》所言“脾濡則脈厚”，病變臟腑以脾土為要，病理因素為內(nèi)生濁毒，病發(fā)于脈壁管道。內(nèi)生之濁毒的脾土虛殆不能散精，郁久而生，根據(jù)其理化屬性可分為顯性邪毒和隱匿伏毒：顯性邪毒量多質(zhì)厚，顯現(xiàn)易見，如糖脂濁毒；隱匿伏毒量微質(zhì)薄，隱匿難查，如氧化應(yīng)激等損傷因子。

代謝記憶僅著眼于祛除顯性邪毒，但伏毒仍在，且脾不散精的根本未解決，則伏匿濁瘀邪毒日益積累壯大，困滯脾運，銷蝕機體。邪蝕傷正，正殆生邪，互為因果，終至毒盛正損，發(fā)為DM大血管病變之脈痹[22-24]。所謂代謝記憶引發(fā)的大血管損傷，其實是“邪蝕-正殆”惡性循環(huán)下，伏毒積累、蔓延及壯大的過程。

目前認識到的代謝記憶損傷因子如炎癥因子、AGE等，僅僅是內(nèi)生邪毒中被發(fā)現(xiàn)、定義的部分而已，還有大量類似物質(zhì)伏匿體內(nèi)，起著各種損傷作用，即“伏毒”。現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)針對這些已知代謝記憶損傷因子的干預(yù)，并不能完全清除所有濁瘀邪毒，更關(guān)鍵的是，此時正氣損殆、脾土虧虛的根本沒有被糾正，所以即使清理再多的邪毒，但是源頭仍在，循環(huán)自生，所以代謝記憶并不能被阻斷，而且持續(xù)積累，日益惡化。

4 代謝記憶的干預(yù)應(yīng)以打破邪蝕正殆的循環(huán)作用為重點

綜上所述，代謝記憶中脾虛正損是基礎(chǔ)，邪蝕正殆是核心，邪毒與正殆二者循環(huán)促進，單獨解決任何一方均無法打破其交互作用。因此，在臨床干預(yù)DM代謝記憶保護大血管，需立足虧虛之脾土，益脾氣養(yǎng)脾陰以扶正——遏邪毒之源，祛濁邪暢血脈以剔邪——助正氣得復(fù)，打破邪蝕與正殆的循環(huán)作用影響?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床研究證實了以健脾扶正、祛濁剔邪為主旨阻止代謝記憶保護大血管的干預(yù)療效[25-26]，但是在其機制闡釋方面仍需深入研究，對其病理進程進行細致展示。