結(jié)直腸癌RAS、BRAF、HER-2基因的狀態(tài)與臨床病理特征的關(guān)系

翁宏達，楊秀峰★，白化天

（1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000 ；2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)鄂爾多斯臨床醫(yī)學(xué)院、鄂爾多斯市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一。近年來，CRC在我國的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)可對CRC 的分子發(fā)病機制進行深入的研究，這對此病的早期診斷及個體化治療至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK） 信 號 傳 導(dǎo)通路的異常激活在CRC 發(fā)生發(fā)展的過程中起到重要作用[1]。MAPK 信號傳導(dǎo)通路上的KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因是表皮生長因子受體（epidermal growth fatctor receptor,EGFR） 信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子。上述基因的突變已被證實會在CRC 發(fā)生發(fā)展的過程中起到重要作用。目前，臨床上對KRAS、NRAS、BRAF 和HER-2基因突變與CRC 患者臨床病理特征之間的關(guān)系仍缺乏了解。在本文中，筆者通過分析CRC 患者KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因常見位點的突變情況，探討上述基因的突變與CRC 患者臨床病理特征（包括腫瘤位置、家族史、性別、年齡、體重、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、分型、是否有遠處轉(zhuǎn)移和臨床分期等）之間的關(guān)系，以期為CRC 患者的個體化治療提供理論依據(jù)。

1 KRAS 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

RAS 蛋白是一類可在所有細胞中表達的蛋白質(zhì)家族（主要成員包括KRAS 蛋白和NRAS 蛋白），其作用是在細胞內(nèi)傳遞信號。這些信號可刺激細胞增殖。有研究指出，RAS 基因突變在男性群體和女性群體中的發(fā)生率相近。關(guān)于KRAS 基因突變腫瘤的發(fā)生部位，目前臨床上的研究結(jié)果并不一致。一些研究表明，KRAS 基因突變與腫瘤的發(fā)生位置無關(guān)。而另一些研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 基因突變腫瘤更頻繁地發(fā)生在盲腸區(qū)。EGFR 是一種膜結(jié)合受體酪氨酸激酶。有研究指出，CRC 的發(fā)生、發(fā)展與患者存在EGFR 的異常表達密切相關(guān)。相關(guān)的研究表明，KRAS 基因突變是EGFR 生物治療耐藥的預(yù)測特征。這與一些研究的結(jié)果相符。例如，有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)CRC 患者對抗EGFR 治療更敏感。這可能是因為，與右側(cè)CRC 患者相比，左側(cè)CRC 患者腫瘤部位EGFR 信號的激活往往更頻繁。有研究指出，不同的KRAS 基因突變具有不同的生物學(xué)效應(yīng)，并非所有的KRAS 基因突變都會對EGFR 耐藥產(chǎn)生影響。這可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。一項研究顯示，存在KRAS 基因突變的Ⅳ期CRC 患者的死亡率（34%）高于無KRAS基因突變的Ⅳ期CRC 患者的死亡率（18.5%），其中位生存期（14 個月）短于無KRAS 基因突變的Ⅳ期CRC 患者的中位生存期（23.5 個月）。

2 NRAS 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

存在NRAS 基因突變的CRC 患者是CRC 患者中一個獨特的亞組。據(jù)統(tǒng)計，有3% ～5% 的CRC 患者存在NRAS 基因前子2、3、4 的突變。與對KRAS 和BRAF 基因突變的研究相比，目前臨床上對NRAS 基因突變的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，存在KRAS 基因突變的CRC 患者與存在NRAS基因突變CRC 患者的臨床病理特征相似。在所有CRC 患者中，有33% 的患者存在近端結(jié)腸處的NRAS 基因突變，有36% 的患者存在遠端結(jié)腸處的NRAS 基因突變，有31% 的患者存在直腸水平部的NRAS 基因突變[2]。有研究表明，存在KRAS 基因突變的CRC 患者與存在NRAS 基因突變CRC 患者腫瘤的轉(zhuǎn)移模式相似。但也有研究發(fā)現(xiàn)，與存在KRAS 基因突變的CRC 患者相比，存在NRAS 基因突變的CRC 患者中腫瘤類型為黏液性腫瘤患者的占比較低（P=0.012）。

3 BRAF 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

BRAF 蛋白在MAPK 通路的激活中發(fā)揮著重要的作用。有研究指出，BRAF 基因具有調(diào)控細胞生長、增殖、分化、遷移、凋亡的作用。據(jù)統(tǒng)計，約有90% 的BRAF 基因突變發(fā)生在其第15 位外顯子的T1799 轉(zhuǎn)位。此類BRAF 基因突變可調(diào)節(jié)BRAF 蛋白的磷酸化，使BRAF 蛋白的活性提高約10 倍。據(jù)統(tǒng)計，在所有CRC 患者中，存在BRAF 基因突變的CRC 患者占8% ～12%。有研究指出，BRAF 基因突變在70 歲以上的女性群體中較為常見，且此基因突變常位于右結(jié)腸。相關(guān)的研究表明，BRAF 基因突變在左側(cè)結(jié)腸癌患者群體和直腸癌患者群體中較為少見。存在BRAF基因突變的CRC 患者中有約60% 的患者存在腫瘤分化較差的情況。據(jù)統(tǒng)計，在存在BRAF 基因突變的CRC 患者中，腫瘤類型為黏液性腫瘤患者的占比為22% ～67%。

4 HER-2 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

HER-2 基因是位于染色體17q21 上的一種原癌基因，具有調(diào)節(jié)細胞增殖和分化的功能[3]。大量的研究表明，HER-2 基因是一個很有研究前景的CRC 治療靶點。HER-2 蛋白是一種跨膜受體酪氨酸激酶。有研究發(fā)現(xiàn)，HER-2 基因的擴增可導(dǎo)致細胞膜上HER-2 蛋白的過表達，從而影響細胞的生長。但目前臨床上對HER-2 基因擴增和HER-2 蛋白過表達對CRC 發(fā)生、發(fā)展影響的研究較少，且各研究得出的CRC 患者HER-2 蛋白的過表達率也不盡相同（從3% 到47.4% 不等）?？梢?，HER-2 基因突變與CRC 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系尚有待于進一步的研究。

5 小結(jié)

CRC 可分為CMS1 型、CMS2 型、CMS3 型和CMS4 型，每種亞型都具有各自的臨床特征[4-7]。但該分型方法是一種常規(guī)的群體分型方法，無法指導(dǎo)CRC 的臨床治療。有研究指出，KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突變與CRC 患者的臨床病理特征密切相關(guān)。筆者認為，在對CRC患者進行治療前，應(yīng)先了解其是否存在KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突變，并根據(jù)其具體情況為其制定相應(yīng)的治療方案，以提高其臨床療效，改善其預(yù)后。