血脂異常與子癇前期相關(guān)性的研究新進(jìn)展

張如夢(mèng)(綜述) ，馮 靜(審校)

(河北省人民醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050031)

子癇前期(preeclampsia，PE)是世界范圍內(nèi)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，導(dǎo)致全世界2%～8%的孕婦產(chǎn)生不良的妊娠結(jié)局，而發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家，其臨床表現(xiàn)為妊娠20周以后出現(xiàn)以高血壓伴蛋白尿或器官受累為特征的疾病[1]。子癇前期的病因目前還沒有明確，有待進(jìn)一步的研究，現(xiàn)大眾普遍接受PE的發(fā)生發(fā)展存在兩個(gè)階段:第一階段為亞臨床期，在妊娠早期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲功能不足導(dǎo)致胎盤的淺著床，胎盤缺血缺氧釋放多種胎盤因子，這一階段尚未引起臨床征象，處于代償階段。第二階段為臨床期，即胎盤氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，大量的炎性因子激發(fā)母體全身的炎癥反應(yīng)，全身小動(dòng)脈痙攣，血管內(nèi)皮功能障礙，此階段可伴有高血壓、尿蛋白、肝腎功能等全身多器官的損害，處于失代償階段。Michalczyk等[2]研究表明PE的發(fā)病可能與母胎界面免疫失衡、單核吞噬系統(tǒng)濃度和活性異常、血管生成因子和抗血管生成因子水平改變、氧化應(yīng)激、炎性小體引起的炎癥反應(yīng)減弱血管內(nèi)皮損傷等相關(guān)。Ives等[3]研究表明PE發(fā)病的病理生理機(jī)制可能與短期及長(zhǎng)期心血管疾病之間存在明顯的聯(lián)系。其中血管內(nèi)皮的損傷被認(rèn)為是PE發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，大量的研究證實(shí)PE患者較健康孕婦血脂水平存在明顯異常，主要表現(xiàn)為血清三酰甘油(triglyceride,TG)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高，高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低，這些血脂代謝指標(biāo)的改變均可造成血管內(nèi)皮的功能障礙，引起炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致PE的發(fā)生[4]。Reijnders等[5]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)成功建立了PE模型的小鼠在孕早期存在血脂水平升高，并表明血脂異常和炎性因子共同改變母胎界面的微環(huán)境可能是PE發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)?，F(xiàn)將近幾年P(guān)E與血脂水平異常的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 正常孕婦的血脂水平

血脂是血清中TC、TG和類脂等的總稱，而和臨床密切相關(guān)的主要為TC和TG，是維持人體生存的必需物質(zhì)。妊娠期為了適應(yīng)胎兒各個(gè)階段的生長(zhǎng)發(fā)育，體內(nèi)的每個(gè)系統(tǒng)都發(fā)生著改變，血脂各項(xiàng)指標(biāo)含量的增加是整個(gè)妊娠期孕婦能量?jī)?chǔ)備及產(chǎn)后恢復(fù)泌乳的的必要條件。Jiang等[6]早年的研究表明，隨著孕周的增加，孕婦的血脂水平逐漸升高，其中TG含量增加最明顯，其次是TC和LDL。在孕早期與孕中期相比孕晚期HDL水平略有下降。LDL由TG水解而來，是血液中TC含量最多的脂蛋白，主要將TC運(yùn)送至外周組織。HDL由肝臟和小腸合成，是顆粒最小的脂蛋白，主要將TC運(yùn)回肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄。Jin等[7]研究顯示，隨著胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，孕中晚期對(duì)母體營(yíng)養(yǎng)要求的增加，其血脂的增長(zhǎng)幅度明顯大于孕早期。并在足月分娩前達(dá)到高峰，分娩后逐漸下降至正常水平。TG、TC及LDL的水平增加與PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，較高HDL為PE的保護(hù)因素。而正常孕婦各個(gè)孕期的血脂水平目前仍然參考著正常成人的血脂標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)研究學(xué)者通過檢測(cè)3 200名健康孕婦在妊娠早、中及晚期時(shí)的血脂水平建立參考值區(qū)間，結(jié)果表明在14～20周、24～28周、37～40周的TG分別為0.7～3.9、1.7～6.3及1.6～8.1 mmol/L，TC分別為3.3～6.9、4.3～8.3及4.3～8.7 mmol/L，HDL分別為0.8～1.8、1.0～2.1及1.0～2.1 mmol/L，LDL分別為2.1～4.5、2.7～5.1及2.6～5.2 mmol/L，各指標(biāo)隨妊娠進(jìn)展出現(xiàn)不同程度的生理性升高；LDL/HDL比值分別為2.3～3.1、2.2～2.9及2.1～3.0，呈逐漸下降的趨勢(shì)。但是目前對(duì)于妊娠期婦女血脂參考范圍及其高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未有明確的定義。Farias等[8]的一項(xiàng)前瞻性研究表明，正常妊娠孕婦血脂水平異常的原因可能和Leptin基因多態(tài)性(rs7799039;G2548A)相關(guān)，其瘦素SNP(G2548A)為AA基因型的女性妊娠各個(gè)時(shí)期血脂的濃度均高于AG及GG基因型。

2 PE患者的血脂水平變化

雖然正常的妊娠女性的血脂水平較非妊娠女性有所增加，但是PE患者妊娠各個(gè)時(shí)期血脂水平增加的幅度明顯大于正常妊娠女性，其中TC、TG、LDL水平增加明顯高于正常孕婦；HDL水平明顯低于正常孕婦[6]。林楠等[9]比較了272例PE患者與300例正常孕婦在孕早期的血脂水平，發(fā)現(xiàn)PE組TG、LDL、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(atherosclerosis index,AI)、TC/HDL、TG/HDL、LDL/HDL及ApoB/載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)均明顯高于正常孕婦，且利用ROC曲線確定TG/HDL對(duì)PE有預(yù)測(cè)價(jià)值。吳兆晴等[10]檢測(cè)PE患者和正常孕婦孕中期的血脂水平發(fā)現(xiàn)TG、載脂蛋白AI、載脂蛋白B、尿酸均高于正常孕婦。并表明在孕中期TG與BMI聯(lián)合可以作為妊娠期高血壓疾病的早期篩查指標(biāo)。白月婷等[11]探討孕晚期PE的血脂水平變化發(fā)現(xiàn)與正常妊娠女性相比，其血清TG、TC、LDL均升高、HDL下降。另外Hajar Sharami等[12]發(fā)現(xiàn)在妊娠前血脂水平異常的女性與血脂正常的女性相比PE的發(fā)病率更高，且隨著胎齡的增加，各項(xiàng)血脂指標(biāo)均有明顯的升高。PE血脂異常已經(jīng)得到了大量研究的證實(shí)，近幾年許多學(xué)者開始研究其血脂水平改變與病情嚴(yán)重程度及各個(gè)亞型的關(guān)系。邵余萍等[13]比較了妊娠晚期PE不同發(fā)病類型患者血脂指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)血脂代謝異常與早發(fā)型重度PE的發(fā)病密切相關(guān)，且表示檢測(cè)孕晚期TC、TG、LDL水平具有預(yù)測(cè)意義。

3 血脂異常引起PE可能的機(jī)制

PE是一種可能造成機(jī)體多器官多系統(tǒng)損傷的動(dòng)態(tài)性疾病，病情呈持續(xù)性進(jìn)展常會(huì)導(dǎo)致母胎嚴(yán)重并發(fā)癥，如子癇、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、胎盤早剝、新生兒死亡[14]。大量研究表明血脂異常與PE的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其作用機(jī)制可能和血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增加及母體炎癥水平有關(guān)。早于1990年就有學(xué)者提出PE的發(fā)病及其多器官受累的現(xiàn)象與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)。Wojcik-Baszko等[15]通過分析脂質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的研究，確定PE患者血液、胎盤、合體滋養(yǎng)層微泡和臍帶動(dòng)脈的特定脂質(zhì)譜，發(fā)現(xiàn)早期妊娠血脂異常增加PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；脂質(zhì)的氧化可以誘導(dǎo)血小板聚集到內(nèi)皮，參與炎癥反應(yīng)。并且PE患者體內(nèi)的脂蛋白脂酶活性存在異常，脂解活性更強(qiáng)，游離脂肪酸易被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收并酯化成TG，造成TG的堆積，而TG在內(nèi)皮細(xì)胞的集聚，可引發(fā)前列腺素和一氧化氮釋放減少，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。Chen等[16]研究表明，由缺氧誘導(dǎo)的PE小鼠胎盤中存在著明顯的高水平氧化應(yīng)激、血脂及尿蛋白，并存在線粒體功能障礙。在增加線粒體功能后，氧化應(yīng)激水平下降且顯著降低了血脂及尿蛋白水平。由此證明PE中血脂異常和氧化應(yīng)激存在著某種聯(lián)系。Barrett等[17]研究發(fā)現(xiàn)PE患者母體及嬰兒臍帶血脂異常，TG、TC和LDL含量高，HDL含量低，且發(fā)現(xiàn)母體中氧化應(yīng)激增加和內(nèi)皮功能障礙與體內(nèi)脂質(zhì)增加相關(guān)；同時(shí)表明與脂質(zhì)代謝基因，脂蛋白脂肪酶(lipoprotein Lipase，LPL)、載脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)和長(zhǎng)鏈3-羥?；?CoA脫氫酶(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD)也有一定的聯(lián)系。Reijnders等[5]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，妊娠前大鼠體內(nèi)脂質(zhì)水平異常更易患PE，且妊娠過程中明顯大于正常妊娠大鼠脂質(zhì)水平升高幅度，其發(fā)病的機(jī)制可能和母胎界面的炎癥水平有關(guān)。

4 PE血脂異常的治療方法

PE目前的預(yù)防及治療主要是包括對(duì)年齡≥40歲、PE病史、抗磷脂抗體陽(yáng)性、高血壓、慢性腎炎、糖尿病或遺傳性血栓形成、初次產(chǎn)檢體重指數(shù)(body mass index,BMI)≥35、PE家族史等高危因素的患者提出適度鍛煉，合理飲食等改變生活方式的治療，或者在孕早期給予阿司匹林及鈣片預(yù)防治療，而孕中晚期出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的患者主要是降壓、解痙、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療，而現(xiàn)在唯一最有效的治療方式仍為終止妊娠[18]。

大多數(shù)的研究證實(shí)PE患者存在著血脂異常，這給通過干預(yù)孕期的血脂來預(yù)防及治療PE提供了理論的基礎(chǔ)。根據(jù)中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[19]，中國(guó)正常成人高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為TG≥2.3 mmol/L，TC≥6.2 mmol/L。而廣泛的血脂異常也包括低HDL血癥及高LDL血癥在內(nèi)的各種血脂異常情況。對(duì)于沒有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病危險(xiǎn)程度的人群提出控制飲食及改善生活方式的降低血脂。而有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病低中危的人群建議治療達(dá)標(biāo)值LDL<3.4 mmol/L，非HDL<4.1 mmol/L；高危人群LDL<2.6 mmol/L，非HDL<3.4 mmol/L；極高危人群LDL<1.8 mmol/L，非HDL<2.6 mmol/L。主要的降脂藥物包括他汀類、貝特類、TC吸收抑制劑、膽螯合劑、煙酸類及其他新型調(diào)脂藥物。臨床上首選的降脂藥物為他汀類藥物，但合理使用他汀類藥物存在爭(zhēng)議。

孕婦作為特殊的人群，由于血脂異常會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，且與孕前的血脂密切相關(guān)，建議在備孕期半年檢測(cè)一次血脂各項(xiàng)指標(biāo)，血脂異常的女性可聯(lián)合降脂藥物控制血脂在正常的水平，備孕前3個(gè)月停止除膽酸螯合劑以外的調(diào)脂藥物治療：他汀類藥物建議停藥3個(gè)月后妊娠；煙酸類、依折麥布建議至少停藥4周后再妊娠[20]。Mudd等[21]研究表明，當(dāng)TC<5.12 mmol/L，TG<1.54 mmol/L時(shí)可認(rèn)為孕婦血脂偏低；而TC≥6.59 mmoL/L，TG>2.45 mmol/L時(shí)均可認(rèn)為妊娠期孕婦血脂偏高。但是臨床上應(yīng)用于診斷妊娠期血脂代謝異常均未有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。仍舊按照中國(guó)正常成人的血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)孕婦血脂水平達(dá)到高脂血癥的診斷時(shí)其主要的降脂方式為生活方式的干預(yù)及藥物干預(yù)。

4.1生活方式干預(yù) 主要為控制體重、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙禁酒。對(duì)于孕前體重BMI≤24.9，推薦孕期增長(zhǎng)12.5 kg，對(duì)于BMI>24.9的孕婦，建議孕期增長(zhǎng)小于11.5 kg[18]。妊娠期高脂血癥的孕婦，適當(dāng)減少減少每日的食物總量，其中碳水化合物的總占比不超過總能量60%，并且維持每日不少于30 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[19]。煙草和酒精對(duì)胚胎發(fā)育均有明顯的不良影響，可能會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)遲緩，中樞神經(jīng)發(fā)育不良等，在妊娠期嚴(yán)格戒煙禁酒。

4.2藥物干預(yù) 高脂血癥會(huì)增加PE、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)后出血、肝內(nèi)膽汁淤積癥等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，且對(duì)于母親后代有進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[22]。對(duì)于妊娠期女性，高脂血癥合并急性胰腺炎對(duì)孕婦及圍產(chǎn)兒均有致命性，有研究表明當(dāng)TG>5.65 mmol/L時(shí)，會(huì)增加高TG型急性胰腺炎的發(fā)生率，當(dāng)合并急性胰腺炎時(shí)可聯(lián)合使用降脂藥物。但是適用于妊娠期女性降脂藥物非常有限，臨床上使用的最多的是膽汁酸螯合劑和ω-3脂肪酸降低血脂;其中吉非貝齊或非諾貝特雖然被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)歸為C類藥物，但國(guó)外的臨床上仍有用來降低血脂的案例，而近幾年基因治療和血漿置換治療成為妊娠期高脂血癥合并急性胰腺炎主要方法[23]。其他藥物均未在臨床上使用原因是研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的降脂藥物對(duì)肝腎功能有輕微的損害甚至造成胎兒致畸。由于PE患者中高脂血癥嚴(yán)重影響著母兒的健康超過其降脂藥物帶來的危害，貝特類及他汀類藥物在PE的降脂治療中的研究成為近幾年的熱點(diǎn)。

貝特類藥物通過抑制乙酰輔酶A還原酶,降低TG的合成,刺激脂蛋白脂酶、載脂蛋白AI和載脂蛋白AⅡ基因的表達(dá),增加肝臟LDL受體和血清HDL含量,去除血液循環(huán)中的富含TG的脂蛋白、降低TG。由于其可能會(huì)導(dǎo)致肝腎功能損害及肌病等不良反應(yīng)而被禁用于妊娠期及哺乳期。而Sunman等[24]報(bào)道的臨床病例中一女性應(yīng)用貝特類藥物治療1年，在妊娠8周后才發(fā)現(xiàn)懷孕，即從受精開始就將胚胎暴露于非諾貝特。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非諾貝特并未對(duì)發(fā)育中的胚胎外形、骨骼和內(nèi)臟造成明顯的損害。Whitten等[25]報(bào)道的一項(xiàng)孕晚期女性TG血癥合并嚴(yán)重胰腺炎的病例中，用飲食，運(yùn)動(dòng)等保守治療的方法難以控制高TG血癥相關(guān)性胰腺炎的情況下，使用非諾貝特很好的降低了血脂并且避免了妊娠期間胰腺炎的復(fù)發(fā)，而胎兒也沒有出現(xiàn)畸形及器官的損害。進(jìn)一步的證實(shí)了貝特類藥物在妊娠期使用的安全性。

他汀類藥物在20世紀(jì)80年代因在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中存在致胎兒畸形及影響胎兒發(fā)育的情況，被FDA列為妊娠期X類藥物，禁止在妊娠期使用。但是近幾年國(guó)內(nèi)外很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明普伐他汀對(duì)孕鼠及胎鼠有保護(hù)作用無胚胎毒性。Karalis等[26]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中表明妊娠期先天性異常與他汀類藥物的使用沒有明確的關(guān)系，認(rèn)為他汀類藥物對(duì)胎兒不會(huì)致畸。Botha等[27]對(duì)患有純合子家族性高膽固醇血癥的妊娠女性，給予他汀類藥物降脂治療，結(jié)果表明母親和胎兒均是安全的，其并發(fā)癥和健康妊娠女性相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于具有高危因素的孕產(chǎn)婦，他汀類藥物可作為降低血脂的藥物。

除了他汀類藥物預(yù)防治療，還有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素類可以降低PE的血脂水平。米陽(yáng)等[28]比較200例PE與200例正常孕婦發(fā)現(xiàn)維生素A、E水平與PE呈負(fù)相關(guān)性。PE患者孕期及時(shí)補(bǔ)充維生素A、E，可顯著改善血脂指標(biāo)水平，進(jìn)而有效降低孕婦PE，早產(chǎn)及妊娠期糖尿病等的發(fā)生率。于華鵬等[29]治療126例PE的患者，研究組在相同的治療上加入維生素D輔助干預(yù)治療，結(jié)果表明輔助維生素D干預(yù)治療有助于降低PE孕婦血脂水平,減少子癇的發(fā)生及胎盤早剝，胎兒生長(zhǎng)受限等并發(fā)癥的發(fā)生。

5 總 結(jié)

PE的病因及其發(fā)病機(jī)制目前仍然知之甚少，大量的研究表明血脂異常與PE的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其作用機(jī)制可能與血管內(nèi)皮的損傷，加重母胎界面氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有關(guān)，目前妊娠期血脂異常與PE的發(fā)生及病情的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系尚沒有確切的證據(jù)，貝特類及他汀類藥物應(yīng)用在妊娠期的安全性有待進(jìn)一步明確，微量元素的補(bǔ)充對(duì)血脂的影響，也需要大量的臨床樣本加以驗(yàn)證。但對(duì)妊娠前及妊娠后脂質(zhì)代謝異常的孕婦進(jìn)行干預(yù)，降低其血脂的水平，對(duì)預(yù)防PE及產(chǎn)后高血壓的發(fā)生具有積極意義。也為PE的發(fā)病機(jī)制、早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防治療提供新的思路。