中西醫(yī)診治外源性胰島素抵抗綜合征的研究進展

李 娟

（成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610500）

胰島素的廣泛應用造福了廣大糖尿病患者。但臨床上在使用胰島素的過程中，發(fā)現(xiàn)外源性胰島素可誘導胰島素抗體（insulin anti-body，IAb）的產(chǎn)生，并引起相關的免疫學現(xiàn)象（如超敏反應、胰島素抵抗、大幅度的血糖波動等），這種現(xiàn)象被稱為外源性胰島素抗體綜合征，也叫外源性胰島素抵抗綜合征（exogenous Insulin autoimmune syndrome，EIAS）。胰島素自身免疫綜合征（insulin Autoimmune Syndrome，IAS）是由機體自身胰島素誘導的。此病患者的胰島素抗體在其糖尿病發(fā)病之前就存在。與IAS 不同的是，EIAS 是由于使用外源性胰島素或胰島素類似物誘發(fā)的，其胰島素抗體的出現(xiàn)是在糖尿病發(fā)病之后。本文就中西醫(yī)診治EIAS 的研究進展進行綜述。

1 IAb 的概述

1.1 IAb 的特點

IAb 是應用外源性胰島素后機體所產(chǎn)生的一 種 抗 體。Berson 和Yalow 于1959 年 首 先 報道了使用外源性胰島素患者的血清中存在IAb。Nishimura 等[1]研究發(fā)現(xiàn)，使用外源性胰島素產(chǎn)生的胰島素抗體大多是一種親和力較高而結合力較低的抗體。與胰島素自身抗體的高結合力、低親和力不同，外源性胰島素誘導產(chǎn)生的IAb 通常會導致更嚴重的胰島素抵抗[2]。

1.2 IAb 的誘發(fā)因素

1.2.1 胰島素的類型 目前臨床上常用的胰島素有動物胰島素、半合成人胰島素、重組合成人胰島素、胰島素類似物等。其中動物胰島素的免疫原性最高，半合成人胰島素和重組合成人胰島素雖然與人胰島素的氨基序列一致，但其仍具有免疫原性[3]。

1.2.2 胰島素的給藥途徑 胰島素的給藥途徑以皮下注射為主，皮下注射又可分為單次皮下注射和連續(xù)皮下輸注。研究表明，相較于每日2 次皮下注射胰島素的患者，每日多次皮下注射胰島素和連續(xù)皮下輸注胰島素的患者IAb 的滴度更高[4]。

1.2.3 遺傳因素 部分IAb 的產(chǎn)生受基因免疫異常因素的影響，目前已知的易感基因有：組織相容 性 白 細 胞 抗 原（HLA）-B15、HLA-DR4 和HLA-DR7。研究指出，有HLA-B8 和HLA-DR3基因的患者IAb 的滴度較低。但上述觀點都是在上世紀七八十年代提出的，當時使用的胰島素均為動物胰島素，缺乏人胰島素的相關研究結果。

2 EIAS 患者的臨床特征

2.1 血糖波動

血糖波動是EIAS 患者主要的臨床表現(xiàn)。有研究將IAb 陽性組患者和IAb 陰性組患者的血糖波動情況進行對比，發(fā)現(xiàn)IAb 陽性組患者的血糖波動幅度明顯大于IAb 陰性組患者[5]。

2.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指由多種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，導致機體代償性分泌過多胰島素的一種病理現(xiàn)象。引起胰島素抵抗的一個重要原因是患者存在IAb 或胰島素受體抗體。胰島素抵抗是EIAS 患者的一個重要特征。

2.3 低血糖

研究顯示，與IAb 陰性的糖尿病患者相比，IAb 陽性的糖尿病患者低血糖的發(fā)生率更高[6]。導致這一情況出現(xiàn)的原因除了與IAb 能結合胰島素形成復合物，使胰島素失活有關外，還與IAb患者的胰高血糖素、腎上腺素、生長激素等升糖激素對低血糖的反應降低有關。

3 EIAS 的診斷

進行實驗室檢查是臨床上診斷EIAS 的主要手段。EIAS 患者的IAb 呈陽性，而其胰島細胞抗體（ICA）和谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）均呈陰性。IAb 實際上有兩種，一種是針對IAS 的，另一種是針對EIAS 的，但目前普通的檢測方法尚不能有效區(qū)分這兩種IAb，可結合患者的病史加以區(qū)分。此外，在診斷EIAS 時，應對患者血清胰島素和C肽的水平進行檢測，原因是EIAS 患者血清胰島素的水平與血清C 肽的水平不匹配。

4 EIAS 的西醫(yī)治療

4.1 更換胰島素劑型

研究表明，胰島素類似物的免疫原性低于人胰島素，而人胰島素的免疫原性低于動物胰島素。因此，在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)EIAS 時，應及時更換免疫原性相對較低的胰島素，也可嘗試使用甘精胰島素（是一種在中性pH 液中溶解度較低的人胰島素類似物）。但各種胰島素劑型之間可能存在交叉免疫反應，導致更換胰島素也不能有效改善患者EIAS 的情況。

4.2 停用胰島素或聯(lián)用口服類降糖藥

研究指出，停用胰島素后，2 型糖尿病患者血清IAb 的水平可在1 個月內逐漸降低。停用胰島素后可選用的口服類降糖藥物有磺脲類降糖藥、二甲雙胍、α- 葡萄糖苷酶抑制劑等，另外胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物也可作為替代藥物[7]。在不停用胰島素的情況下，為EIAS 患者聯(lián)用口服類降糖藥也可改善其胰島素抵抗的情況。

4.3 其他方法

若采用上述方案治療EIAS 的效果不佳，可使用糖皮質激素進行治療。研究指出，為EIAS患者應用強的松可在幾天內降低其胰島素的用量，改善其胰島素抵抗的情況[8]。其治療機制可能是糖皮質激素能抑制IAb 的產(chǎn)生，或促進IAb 免疫復合物的解離和清除。另外，環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等免疫抑制劑和血漿置換療法也可用于治療EIAS。

5 中醫(yī)對EIAS 的認識及治療原則

我國傳統(tǒng)醫(yī)學中沒有關于EIAS 的確切描述，因其發(fā)生于糖尿病的病程中，故仍將其歸于中醫(yī)學中“消渴”的范疇。

5.1 血糖波動的病因及治療原則

血糖作為人體的精微物質，其生成、輸布、運用、貯藏與五臟六腑密切相關?！饵S帝內經(jīng)》中說：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行。”飲食入于胃，被胃受納腐熟，其中的水谷精微由脾運化輸布，這其中便包含有血糖。因此，血糖的輸布、運行乃至代謝均與脾胃密切相關。岳仁宋教授認為，“脾氣散精”的功能失調是導致血糖波動的重要病機，而治法重在養(yǎng)脾陰、益脾氣、化脾溫、泄脾熱、溫脾陽[9]。筆者認為，血糖波動以脾不散精為基礎，以土雍木郁為變化，以玄府郁閉為結果，臨證時當四診合參，辨其所處的病機階段及兼夾病證，再行辨證施治。

5.2 胰島素抵抗的病因及治療原則

在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中無胰島素抵抗這一病名，仍將其歸于“消渴”的范疇。眾多學者通過對古代經(jīng)典的解析并結合自身的臨證經(jīng)驗，認為胰島素抵抗與五臟中的脾關系最為密切。脾的運化功能正常是肌肉發(fā)揮功能的關鍵，脾失健運會導致肌肉的功能下降，進而可引起胰島素抵抗[10]。針對脾虛痰濕型胰島素抵抗患者，應以健脾化濕為治療原則[11]。針對胃強脾弱型胰島素抵抗患者，應以辛開苦瀉、清胃健脾為治療原則。姚慶濤等[12]運用自擬的三才連梅顆粒治療脾弱胃強型胰島素抵抗患者，取得了良好的療效。針對脾腎陽虛型胰島素抵抗患者，應以溫陽為治療原則，可選用腎氣丸、茯苓四逆湯等進行治療[13-14]。胰島素抵抗的中醫(yī)證型還有脾胃積熱型、脾胃濕熱型、脾虛津虧型、脾虛致瘀型等，臨證時當詳審病機，辨證論治[15]。

6 結語

EIAS 較為常見，但易被忽視。因此在臨床工作中我們應重視EIAS，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)EIAS，應根據(jù)其實際情況及時、合理地調整降糖方案，并充分利用中醫(yī)辨證施治的優(yōu)勢，與西醫(yī)療法相結合，最大限度地改善患者的EIAS，穩(wěn)定其血糖水平。