阻塞性睡眠呼吸暫停與肺部疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

牛芳兵，張業(yè)清，蘇克雷，唐 鋮，鄭舒婷，王 琦

（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023 ；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea ,OSA）是指睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，其主要特征是睡眠期間反復(fù)發(fā)生的上氣道完全或部分阻塞，導(dǎo)致呼吸中斷、低氧血癥和睡眠片段化。臨床表現(xiàn)為打鼾、夜間憋醒，常伴有夜尿增多、晨起頭痛、口干、日間嗜睡、注意力不集中、記憶力下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心理、智力、行為異常[1]。OSA 是一種全身性疾病。此病是誘發(fā)高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病、腦卒中等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。罹患此病可損害患者的神經(jīng)、內(nèi)分泌、泌尿生殖、消化和血液等多個(gè)系統(tǒng)，從而可嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[2]。本文就OSA 與呼吸系統(tǒng)疾病之間的相互作用及相關(guān)機(jī)制展開(kāi)綜述，旨在為臨床醫(yī)生診治相關(guān)疾病提供參考。

1 OSA 與哮喘

OSA 是導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是導(dǎo)致哮喘病情難以控制的因素之一[3]。哮喘尤其是重度哮喘患者會(huì)出現(xiàn)OSA 發(fā)病率增加的情況。有研究指出，哮喘與OSA 可相互影響、相互促進(jìn)。相關(guān)的研究表明，OSA 合并哮喘患者（尤其是35 ～49 歲的OSA 合并哮喘患者和女性O(shè)SA 合并哮喘患者）的全因死亡率明顯高于單純哮喘患者[4]。臨床上對(duì)哮喘與OSA 的相互作用機(jī)制尚不十分明確。OSA 與哮喘有著共同的誘發(fā)因素，如肥胖、鼻炎、胃食管反流、氧化應(yīng)激、氣道炎癥反應(yīng)等[5]。研究表明，隨著哮喘病程的進(jìn)展，患者OSA 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高[6]。有研究指出，導(dǎo)致上述情況出現(xiàn)的原因如下：1）咽部氣道缺乏骨性結(jié)構(gòu)的支撐，容易塌陷，進(jìn)行哮喘的治療及發(fā)生哮喘并發(fā)癥均可能會(huì)打破維持咽部氣道通暢各部分力量的平衡，對(duì)上氣道的功能產(chǎn)生影響[7]；哮喘發(fā)病期間，咽部的吸氣負(fù)壓增大，氣道易發(fā)生痙攣，呼氣時(shí)呼吸肌過(guò)度緊張可導(dǎo)致咽部氣道周?chē)M織壓力的增加，從而可引起氣道塌陷。2）睡眠時(shí)哮喘患者的肺容量明顯下降，氣管壓力減小，從而可導(dǎo)致其咽部氣道塌陷。3）使用類(lèi)固醇激素可導(dǎo)致體重增加，頸部脂肪堆積，從而可造成上氣道塌陷。有報(bào)道稱(chēng)，哮喘患者OSA 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其病情的控制程度呈負(fù)相關(guān)，與其口服或吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的劑量呈正相關(guān)[8]。長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素可導(dǎo)致向心性肥胖，引起水鈉潴留，加重氣道狹窄，還可能導(dǎo)致咽部肌肉病變，降低咽部括約肌的收縮力，使氣道進(jìn)一步塌陷。OSA 合并哮喘患者發(fā)生夜間低氧血癥可直接導(dǎo)致其哮喘病情加重，此外TNF-α、IL-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、瘦素及OSA 發(fā)病期間產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和脂肪因子均可誘導(dǎo)氣道重塑，產(chǎn)生增敏效應(yīng)，從而可間接導(dǎo)致哮喘的加重[9]。

2 OSA 與慢性阻塞性肺疾病（COPD）

OSA 和COPD 都是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，OSA與COPD 同時(shí)存在被稱(chēng)為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。OS 患者夜間出現(xiàn)反復(fù)缺氧和CO2潴留可能會(huì)引起神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致多臟器損害，增加其病死率[10]。體重指數(shù)是OS 的獨(dú)立影響因素，肥胖的COPD 患者更容易合并OSA[10]。GOLD2017 已明確將OSA 納入COPD 的合并疾病。與單純OSA 患者或COPD 患者相比，OS 患者夜間血氧飽和度降低的情況更嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量更差。其肺功能損害程度比單純COPD 患者更重，其患原發(fā)性高血壓、腦血管疾病、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且更容易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓及慢性肺源性心臟病。但近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)輕度OSA 對(duì)COPD 患者有一定的保護(hù)作用，重度COPD 患者并發(fā)輕度OSA 后其血氧飽和度的下降不明顯，甚至有一些終末期OS 患者的預(yù)后要好于單純COPD患者[11]。COPD 患者在睡眠期間尤其是快速動(dòng)眼期會(huì)出現(xiàn)呼吸驅(qū)動(dòng)減弱、肺通氣不足、氣道阻力及功能殘氣量增加的情況，從而可加重其缺氧癥狀。合并OSA 的COPD 患者在睡眠期間會(huì)出現(xiàn)上氣道塌陷、氣道阻力增加的情況，從而可導(dǎo)致其血氧飽和度進(jìn)一步降低[12]。COPD 患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)缺氧的表現(xiàn)，OSA 患者會(huì)出現(xiàn)夜間間斷性缺氧的表現(xiàn)，而OS 患者會(huì)在持續(xù)缺氧的基礎(chǔ)上出現(xiàn)間斷加重缺氧。間斷加重缺氧對(duì)血氧飽和度的影響較大，并可降低呼吸肌反應(yīng)性，加重睡眠期間的低氧血癥和高碳酸血癥[13]。COPD 患者常伴有肺過(guò)度充氣，導(dǎo)致膈肌位置下降，呼吸時(shí)胸廓彈性回縮力下降；且其常存在骨骼肌萎縮，呼吸肌收縮功能減弱的情況。肥胖OS 患者因胸壁較厚、頸部脂肪堆積易發(fā)生上氣道塌陷，這會(huì)導(dǎo)致其呼吸做功增加、呼吸肌無(wú)法代償，使其出現(xiàn)更嚴(yán)重的低氧血癥和微覺(jué)醒[14]。間斷性缺氧和復(fù)氧（intermittent hypoxia re-oxygen，IHR）可促進(jìn)中性粒細(xì)胞活性氧簇（ROS）的生成。ROS 可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞連接，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞間隙增大。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可釋放損傷相應(yīng)分子，激活局部固有免疫細(xì)胞，引起巨噬細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎因子的釋放[15]。發(fā)生OSA 可增加COPD 患者病情急性加重及住院的次數(shù)，并可使其心腦血管事件的發(fā)生率及全因死亡率升高。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD 引起的過(guò)度通氣對(duì)OSA 所致上氣道塌陷有一定的抑制作用[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，呼氣末肺容積（end-expiratory lung volume，EELV）可通過(guò)與胸部壓力的關(guān)聯(lián)，在吸氣時(shí)形成一種作用于氣管的尾側(cè)牽拉力，影響上氣道的開(kāi)放[17]。EELV 的升高可增加上氣道的硬度，使上氣道不容易陷閉。COPD 患者多伴有肺氣腫、EELV 升高的情況，這對(duì)其OSA 的發(fā)生具有一定的抑制作用。

3 OSA 與肺栓塞

中、重度OSA 是高危性和復(fù)發(fā)性肺栓塞（pulmonary embolism PE）的獨(dú)立影響因素。有研究指出，OSA 與PE 有著共同的誘發(fā)因素（如肥胖、年齡增長(zhǎng)及久坐不動(dòng)的生活方式等）[18]。OSA 患者會(huì)出現(xiàn)纖維蛋白原、D- 二聚體水平、血小板活性及紅細(xì)胞壓積升高、纖溶能力降低的情況，其機(jī)體長(zhǎng)期處于血液高凝狀態(tài)，這會(huì)增加PE 發(fā)生及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。血栓形成的三要素是血管內(nèi)皮損傷、血流瘀滯和血液高凝狀態(tài)（被稱(chēng)為Virchow 環(huán)）[20]。OSA 患者發(fā)生的間歇性缺氧會(huì)增加氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮功能。肥胖、久坐及OSA 相關(guān)性血流動(dòng)力學(xué)改變可減慢血流，增加血液凝固性、血小板活性，降低纖溶能力，從而對(duì)Virchow 環(huán)的三個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧可激活缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1）及核因子kB（NF-kB）調(diào)控的炎癥通路，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、趨化因子、黏附因子和包括纖溶酶原激活物及組織因子途徑抑制物在內(nèi)的促凝血因子基因的表達(dá)，同時(shí)間歇性缺氧可促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，增加氧化應(yīng)激，降低一氧化氮合成酶的活性，從而可引起血管內(nèi)皮功能受損及血栓形成。OSA 患者存在的許多混雜因素（如肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙及其他慢性呼吸系統(tǒng)疾?。┛芍苯佑绊懫淠到y(tǒng)的功能，增加靜脈血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)[19]。發(fā)生右心功能衰竭是重癥PE患者的主要死因，OSA 會(huì)導(dǎo)致右心功能下降，合并有OSA 的重癥PE 患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。右心功能衰竭所致的咽部液體增多可促進(jìn)上氣道的塌陷，從而可進(jìn)一步加重OSA。

4 OSA 與肺癌

OSA 與多種癌癥相關(guān)。有兩項(xiàng)大型獨(dú)立隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，OSA 患者會(huì)出現(xiàn)癌癥發(fā)病率和死亡率升高的情況，這可能是由于夜間低氧促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及增殖[21]。有研究指出，OSA 導(dǎo)致的間歇性缺氧（OSA-like IH）是促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，OSA-like IH可加快腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，但其作用機(jī)制尚不明確。OSA 患者發(fā)生的間歇性缺氧是一種獨(dú)特的病理狀態(tài)，其特點(diǎn)是頻率高、血氧飽和度波動(dòng)大，且存在缺氧后復(fù)氧期，從而可導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，增加氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[22]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α、核因子-kB 可在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到重要作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OSA-like IH 可導(dǎo)致黑色素瘤轉(zhuǎn)移小鼠體內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1α 表達(dá)的上調(diào)。氧化應(yīng)激可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，炎癥反應(yīng)又可以反過(guò)來(lái)增強(qiáng)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激激活的炎癥反應(yīng)可能是OSA-like IH 誘導(dǎo)黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的影響因素，過(guò)量的活性氧可以被外源性抗氧化劑清除，氧化還原循環(huán)型氮氧自由基Tempol 可以清除過(guò)量的活性氧，提高SOD 活性，抑制OSA-like IH 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及黑色素瘤的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移[22]。間斷低氧還可導(dǎo)致原發(fā)腫瘤患者體內(nèi)低氧血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 表達(dá)的增加，加快血管生成及血液灌注，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血源性擴(kuò)散[23]。

5 OSA 與特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種不明原因的、慢性、進(jìn)行性、纖維性肺彌漫性病變。此病多見(jiàn)于老年人群，其發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增加而升高[24]。此病患者的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難及肺功能進(jìn)行性惡化。有研究指出，OSA 可加快IPF 患者病情的進(jìn)展，增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，IPF 患者OSA的發(fā)病率為50% ～90%，比普通人群高3 ～10倍[25]。目前，臨床上對(duì)IPF 與OSA 之間的雙向關(guān)系還不完全清楚。有研究表明，限制性肺病引起的肺容量減少會(huì)降低上氣道的穩(wěn)定性，減小對(duì)上氣道的牽引力，增加氣道阻力，促使上氣道塌陷。尤其是在快速動(dòng)眼期，由于肋間肌活動(dòng)減少，功能殘氣量降低，上氣道的開(kāi)放可受到更加嚴(yán)重的影響[26]。OSA 氧化應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)及組織損傷可引起肺纖維化，研究表明缺氧可通過(guò)HIF-1α 介導(dǎo)脫氧胞苷激酶的表達(dá)，促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖及纖維化[27]。OSA 患者在上氣道塌陷時(shí)反復(fù)用力吸氣，可能會(huì)導(dǎo)致肺組織的機(jī)械拉伸和損傷，且OSA 患者常合并有胃食管反流，微量吸入酸性胃液可導(dǎo)致肺纖維化的出現(xiàn)及急性加重[26]。并發(fā)OSA 可嚴(yán)重降低IPF 患者的生活質(zhì)量，縮短其預(yù)期壽命。對(duì)此類(lèi)患者的管理十分重要，進(jìn)行持續(xù)正壓通氣可提高其生活質(zhì)量，改善其預(yù)后。

6 總結(jié)

OSA 與肺部疾病的關(guān)系密切，常合并發(fā)病，相互影響，增加治療難度。其相互作用機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為多與OSA 患者出現(xiàn)間斷性缺氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)相關(guān)，但上述觀點(diǎn)仍有待進(jìn)一步大規(guī)模研究的證實(shí)。并發(fā)OSA 會(huì)加快肺部疾病患者病情的進(jìn)展，導(dǎo)致其出現(xiàn)不良預(yù)后。然而OSA 在臨床上并未得到應(yīng)有的重視。筆者認(rèn)為，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)合并OSA 肺部疾病患者的管理，并針對(duì)OSA 進(jìn)行行為干預(yù)及輔助通氣治療。外源性抗氧化劑可清除過(guò)量的活性氧，但其是否能夠有效消除OSA 引起的氧化應(yīng)激效應(yīng)仍有待進(jìn)一步的研究。筆者認(rèn)為，在對(duì)肺部疾病患者進(jìn)行治療期間，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行OSA 的篩查，并根據(jù)篩查結(jié)果及時(shí)對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的治療及干預(yù)，以控制其病情的進(jìn)展，改善其預(yù)后。