人工智能在常見眼病中的應(yīng)用進(jìn)展△

姚云茜 盧奕 竺向佳

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

人工智能(artificial intelligence,AI)這一概念來(lái)源于圖靈，最早由約翰·麥卡錫在1956 年的美國(guó)阿達(dá)特茅斯學(xué)院AI 會(huì)議上公開提出，并被定義為“制造智能機(jī)器的科學(xué)和工程”[1]，致力于在最大程度減少人為干預(yù)的情況下通過計(jì)算機(jī)來(lái)模擬人類智能行為[2]。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，AI 實(shí)現(xiàn)了由知識(shí)驅(qū)動(dòng)向數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的革命性轉(zhuǎn)變[3]，數(shù)據(jù)容量持續(xù)擴(kuò)大，計(jì)算能力不斷增強(qiáng)，在自然語(yǔ)言處理、計(jì)算機(jī)視覺等諸多領(lǐng)域展現(xiàn)了可媲美人類的較高精度[4]。隨后，醫(yī)療AI 開始獲得井噴式的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘逐漸發(fā)展為醫(yī)療AI 研究領(lǐng)域的主流[3]。

眼科的檢查結(jié)果多為圖像或數(shù)字形式，具備應(yīng)用AI的重要前提。目前眼科領(lǐng)域的AI算法主要為有監(jiān)督學(xué)習(xí)，即選定區(qū)分度大的一組特征作為分類依據(jù)，通過專家標(biāo)記的數(shù)據(jù)集進(jìn)行模型的訓(xùn)練，使其具備對(duì)新的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類或回歸的能力。支持向量機(jī)(support vector machines，SVM)、隨機(jī)森林(random forest，RF)等傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在處理數(shù)字或文字形式的臨床數(shù)據(jù)方面展現(xiàn)出穩(wěn)健算力和優(yōu)良性能，早期也被應(yīng)用于小樣本眼科圖像處理。隨著臨床數(shù)據(jù)指數(shù)式增長(zhǎng)，眼科圖像中大數(shù)據(jù)信息對(duì)于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法而言運(yùn)算復(fù)雜度太高、效率太低，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在大樣本高維數(shù)據(jù)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的特征學(xué)習(xí)及圖像處理方面的能力使其成為當(dāng)前眼科領(lǐng)域最受歡迎的AI技術(shù)。近10年來(lái)，以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)為代表的深度學(xué)習(xí)技術(shù)已被引入眼科圖像識(shí)別和眼病診斷，展現(xiàn)出更高精確性、敏感性和特異性。此外，遷移學(xué)習(xí)技術(shù)可以將已訓(xùn)練好的模型參數(shù)遷移至新模型，從而明顯減少新模型訓(xùn)練所需要的樣本量，提高模型優(yōu)化的效率。2018年，Kermany等[5]通過遷移學(xué)習(xí)，將脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫和玻璃膜疣診斷模型的訓(xùn)練集樣本量由108 312張光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)圖像縮小至4 000張，而誤差僅增加2倍；并用相同的遷移學(xué)習(xí)框架訓(xùn)練出基于胸部X線片的兒童肺炎診斷模型，仍獲得了較高的準(zhǔn)確率。筆者將以疾病分類為綱，介紹目前AI在眼科中的研究和應(yīng)用。

1 眼底病變

1.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是50歲以上人群的主要致盲眼病之一，全球近1億人口受累[6]。DR的AI有關(guān)研究在眼科中開展最早、數(shù)量最多、轉(zhuǎn)化最成熟。

最早，Acharya等[7]從331例眼底照片中提取出血管、滲出、出血、微血管瘤4個(gè)特征，利用SVM模型進(jìn)行分類，DR的診斷特異度達(dá)86%，靈敏度超過82%。隨后，Gulshan等[8]基于深度學(xué)習(xí)算法和128 175例眼底照片訓(xùn)練的DR篩查系統(tǒng)的診斷靈敏度達(dá)87%～90%，特異度達(dá)98%，曲線下面積(area under curve，AUC)達(dá)0.99，可檢測(cè)出需轉(zhuǎn)診的DR(中、重度DR或糖尿病黃斑水腫)，但該系統(tǒng)無(wú)法檢測(cè)其他眼底病變，也無(wú)法分類診斷出需緊急轉(zhuǎn)診的視力威脅性DR(重度DR或糖尿病黃斑水腫)[9]。Keel等[10]基于66 790張眼底照片和CNN算法訓(xùn)練的DR診斷模型實(shí)現(xiàn)了病變區(qū)域可視化，可以展示機(jī)器深度學(xué)習(xí)的內(nèi)容，為臨床診斷提供更多依據(jù)。

2018年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了世界上第一款DR篩查AI設(shè)備IDx-DR的使用，該設(shè)備基于眼底照片檢測(cè)DR的嚴(yán)重程度，并提供是否需要轉(zhuǎn)診的建議。隨后，Hirnschall 等[11]在真實(shí)的初級(jí)保健環(huán)境中驗(yàn)證了其診斷準(zhǔn)確度。試驗(yàn)納入1 616例2型糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該模型對(duì)視力威脅性DR診斷的敏感度、特異度分別為100%、97.8%，對(duì)輕度以上DR診斷的敏感度、特異度分別為79.4%、93.8%。

1.2 年齡相關(guān)性黃斑變性 年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是60歲以上人群視力不可逆性損害的首要原因。美國(guó)年齡相關(guān)性眼病研究(age-related eye disease study，AREDS)將AMD分為4級(jí)，早期AMD表現(xiàn)為多個(gè)小玻璃膜疣(直徑＜63 μm)或少量中等大小玻璃膜疣(直徑63～125 μm)或色素紊亂。中期AMD表現(xiàn)為廣泛分布的中玻璃膜疣或至少一個(gè)大玻璃膜疣(直徑≥125 μm)或不累及黃斑中心凹的地圖狀萎縮，補(bǔ)充膳食營(yíng)養(yǎng)劑可以延緩疾病進(jìn)展。晚期AMD表現(xiàn)為新生血管(即濕性AMD)或累及黃斑中心凹的地圖狀萎縮(晚期干性AMD)[12]。兩類晚期AMD均會(huì)導(dǎo)致視力迅速下降，而濕性AMD通過及早進(jìn)行抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療可以逆轉(zhuǎn)或者緩解進(jìn)展。因此，正確判斷疾病進(jìn)展階段對(duì)于早期干預(yù)和預(yù)防進(jìn)展至關(guān)重要。

最早，Pead等[13]根據(jù)類比分析待測(cè)圖像更接近AMD患者或健康人眼底照片的原理，通過類比推理算法實(shí)現(xiàn)了AMD二分類(有/無(wú))診斷，但診斷準(zhǔn)確性、特異性均較低。隨后，Zheng等[14]使用SVM分類器顯著提高了AMD的診斷準(zhǔn)確性。2017年，Burlina等[15]基于AREDS學(xué)組提供的13萬(wàn)張眼底照片，構(gòu)建了基于CNN的AMD二級(jí)診斷模型，可區(qū)分需轉(zhuǎn)診的中晚期AMD患者與不需轉(zhuǎn)診的輕度AMD患者或健康人，診斷效能可媲美人類專家。最近，基于眼底照片的AMD多級(jí)診斷[16-17]、AMD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型[17]和基于OCT的AMD診療系統(tǒng)[18-19]也迅速發(fā)展。Yim等[19]基于大樣本OCT圖像，構(gòu)建出晚期AMD患者對(duì)側(cè)眼6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為晚期AMD的預(yù)測(cè)模型。此外，Bogunovic等[20]構(gòu)建的AI模型可分析濕性AMD患者負(fù)荷期內(nèi)視網(wǎng)膜的治療反應(yīng)，由此判斷后續(xù)治療中VEGF的劑量，輔助進(jìn)行疾病管理。

除此以外，AI也被用于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)及其附加病變[21-22]、視網(wǎng)膜脫離等其他眼底病變的輔助診斷。憑借著與人類專家相當(dāng)?shù)脑\斷準(zhǔn)確度，AI有望代替人力完成部分篩查和分級(jí)工作，為遠(yuǎn)程醫(yī)療平臺(tái)構(gòu)建提供全新思路。

2 白內(nèi)障

白內(nèi)障是最常見的可逆性致盲眼病，AI有望提高經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的白內(nèi)障篩查可及性和轉(zhuǎn)診率，促進(jìn)及時(shí)干預(yù)。AI不僅實(shí)現(xiàn)了白內(nèi)障診斷和分級(jí)，在人工晶狀（intraocular lens,IOL)體計(jì)算公式改進(jìn)方面也取得了一定進(jìn)展。

2.1 白內(nèi)障嚴(yán)重程度評(píng)估 根據(jù)屈光介質(zhì)混濁越嚴(yán)重、眼底照片越模糊的基本原理，AI已應(yīng)用于白內(nèi)障診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)。Yang等[23]從眼底照片中提取小波、輪廓和紋理3種特征，利用上述原理，構(gòu)建了SVM和反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的集成學(xué)習(xí)模型，其分級(jí)診斷準(zhǔn)確度優(yōu)于單一算法。Long等[24]基于CNN開發(fā)出“CC-Cruiser”系統(tǒng)，用于先天性白內(nèi)障的識(shí)別、分級(jí)和輔助決策(手術(shù)治療或隨訪觀察)。在交叉驗(yàn)證、臨床試驗(yàn)和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試3種功能測(cè)試中達(dá)到了較高準(zhǔn)確度，可成功識(shí)別出1%的白內(nèi)障病變圖像；并在隨后的多中心隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了87.4%和70.8%的診斷和決策準(zhǔn)確率[25]。此外，通過將系統(tǒng)嵌入云平臺(tái)，可構(gòu)建三級(jí)轉(zhuǎn)診模式?；颊呖稍诩抑型ㄟ^上傳手機(jī)拍攝的眼表圖像、視力和簡(jiǎn)要的臨床病史進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)，必要時(shí)轉(zhuǎn)診至初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或眼科專科醫(yī)院[26]，明顯提高了眼科醫(yī)師工作效率和區(qū)域覆蓋率。

2.2 IOL計(jì)算公式改進(jìn) IOL屈光度的精確計(jì)算與白內(nèi)障術(shù)后視力的提高關(guān)系密切。而眼軸長(zhǎng)度相對(duì)極端(如高度近視長(zhǎng)眼軸、兒童短眼軸)時(shí)多數(shù)IOL公式的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性下降，屈光誤差發(fā)生率顯著升高[27-28]。

美國(guó)東谷眼科公司基于大數(shù)據(jù)和徑向基函數(shù)(radial basis function，RBF)開發(fā)出人工智能IOL計(jì)算公式——Hill-RBF。該公式根據(jù)目標(biāo)屈光度、眼軸長(zhǎng)度(axial length，AL)、前房深度、中央角膜曲率4個(gè)參數(shù)自動(dòng)計(jì)算出IOL度數(shù)，尤其適用于長(zhǎng)眼軸(AL≥26 mm)和短眼軸(AL≤22 mm)患者。G?kce等[29]研究發(fā)現(xiàn)，Hill-RBF對(duì)于短眼軸IOL的測(cè)算誤差小于Hoffer Q公式。Wan等[30]發(fā)現(xiàn)Hill-RBF 2.0對(duì)長(zhǎng)眼軸的IOL預(yù)測(cè)精度顯著高于Hoffer Q、Holladay 1和SRK/T等公式。隨著數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步擴(kuò)大，Hill-RBF公式已更新至3.0版本，預(yù)測(cè)精度進(jìn)一步提高[31]。此外，Koprowski等[32]利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)出適用于已行角膜近視屈光手術(shù)眼的角膜曲率測(cè)算模型，有助于實(shí)現(xiàn)角膜屈光術(shù)后白內(nèi)障患者IOL度數(shù)的準(zhǔn)確測(cè)算。

3 青光眼

青光眼是全球第2位致盲眼病，全球患病率高達(dá)3.5%，2040年全球預(yù)計(jì)將有1.118億人受累[33]，早期發(fā)現(xiàn)和治療可預(yù)防視力損失的進(jìn)行性發(fā)展。青光眼的臨床診斷通常需要結(jié)合不同的檢查結(jié)果，包括視野、眼底照片、OCT和生物力學(xué)數(shù)據(jù)等。

在臨床實(shí)踐中，視野被廣泛用作判斷是否有典型青光眼損害的金標(biāo)準(zhǔn)，部分團(tuán)隊(duì)針對(duì)視野結(jié)果展開AI研究。早期，高斯混合模型[34]和高斯SVM分類器[35]在利用視野評(píng)估青光眼方面展現(xiàn)出較為優(yōu)良的性能。隨后，Li等[36]選用視野圖中模式偏差圖像，利用CNN設(shè)計(jì)了輔助診斷模型，可以將青光眼視覺缺損從其他眼病導(dǎo)致的視野缺損中識(shí)別出來(lái)，準(zhǔn)確度超青光眼專家，也優(yōu)于SVM、隨機(jī)森林和k-NN 3種傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

眼底照片中視盤形態(tài)、OCT中視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度改變都是青光眼視神經(jīng)損害的重要診斷依據(jù)。Li等[37]通過對(duì)48 116張眼底照片的深度學(xué)習(xí)，在青光眼視神經(jīng)病變(定義為杯盤比≥0.7)二分類診斷中展現(xiàn)出較高靈敏度(95.6%)和特異度(92.0%)。Medeiros等[38]訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)算法，通過評(píng)估視盤照片來(lái)預(yù)測(cè)譜域光學(xué)相干斷層成像(spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)中RNFL平均厚度，獲得青光眼神經(jīng)損傷的定量信息，用預(yù)測(cè)值鑒別青光眼和正常眼的AUC達(dá)0.944。

此外，一些綜合診斷模型已經(jīng)建立。Silva等[39]使用多種傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)分類器，通過綜合分析SD-OCT和自動(dòng)視野計(jì)的檢查結(jié)果成功區(qū)分青光眼和正常眼，診斷準(zhǔn)確率高于分析單一檢查結(jié)果。然而，上述AI系統(tǒng)僅能從一定程度上為青光眼診斷提供參考，整合更多臨床檢查結(jié)果的深度學(xué)習(xí)多模態(tài)診斷模型仍有待開發(fā)。

4 眼眶病

眼眶病是一類涵蓋了炎癥、腫瘤、血管病變、代謝性疾病、創(chuàng)傷等的系統(tǒng)性疾病，知識(shí)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，掌握難度大，AI眼眶病診療系統(tǒng)的開發(fā)有助于提升眼眶病的整體診療水平[40]。

這一領(lǐng)域目前有關(guān)研究較少，部分團(tuán)隊(duì)在甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)影像診斷[41]、臨床分級(jí)[42]和黑色素瘤病理診斷[43-44]等方面做出了初步探索。例如，早在2002年，Salvi等[42]通過反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型發(fā)現(xiàn)了與TAO分級(jí)(無(wú)TAO/非進(jìn)展性TAO或進(jìn)展性TAO)有關(guān)的17個(gè)臨床或社會(huì)人口學(xué)指標(biāo)，并以此為輸入變量設(shè)計(jì)TAO的AI分級(jí)診斷和預(yù)測(cè)模型，在測(cè)試集中實(shí)現(xiàn)了78.3%的分級(jí)診斷正確率，對(duì)于疾病進(jìn)展的判斷和臨床專家的符合率達(dá)69.2%。2019年，Song等[41]利用1 435組眼眶CT圖像構(gòu)建了可疑病灶可視化的TAO篩查模型，在測(cè)試集中的準(zhǔn)確度達(dá)87%；并且，該模型通過了非劣效性試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)，提示該模型具備一定的臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。此外，借助深度學(xué)習(xí)算法，部分團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了葡萄膜黑色素瘤[42]和眼瞼惡性黑色素瘤[43]的高精度病理診斷。

眼眶病范圍廣、涵蓋病種多，相關(guān)AI研究卻很少。不同于內(nèi)眼疾病，CT和MRI在眼眶病診療中具有更重要的意義，以此為基礎(chǔ)的圖像輔助診斷[38]和基于眶骨缺損三維重建的個(gè)性化骨移植物設(shè)計(jì)[45]等是值得進(jìn)行AI研究的方向。

5 其他眼病

AI在屈光不正、角膜疾病等其他眼病中均有應(yīng)用。2016年，Lin等[46]基于大樣本臨床屈光數(shù)據(jù)，利用RF算法開發(fā)出中國(guó)學(xué)齡兒童近視預(yù)測(cè)系統(tǒng)，可有效預(yù)測(cè)兒童10年內(nèi)近視發(fā)展?fàn)顩r和18歲時(shí)患高度近視的概率。Achiron等[47]基于16 198只患眼和決策樹算法構(gòu)建了激光屈光手術(shù)效果的預(yù)測(cè)模型，研究顯示，手術(shù)效果與年齡、中央角膜厚度、平均角膜曲率、瞳孔大小等因素有關(guān)，此模型有助于進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，支持醫(yī)師治療決策。Li等[48]通過圖像解剖分割和密集注釋技術(shù)充分挖掘裂隙燈圖像中的信息，可以檢測(cè)和識(shí)別多種眼前節(jié)病理改變。隨后，Gu等[49]基于5 325張裂隙燈照片，設(shè)計(jì)了由一系列多任務(wù)多標(biāo)簽學(xué)習(xí)分類器組成的分層深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了角膜疾病的分類診斷。Li等[50]開發(fā)了可根據(jù)不同型號(hào)裂隙燈或手機(jī)拍攝的前節(jié)照片準(zhǔn)確診斷角膜炎的AI系統(tǒng)，更能反映真實(shí)世界中復(fù)雜臨床場(chǎng)景，可用于欠發(fā)達(dá)地區(qū)角膜炎初級(jí)篩查。此外，有研究將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于基于角膜地形圖或臨床生物力學(xué)參數(shù)的圓錐角膜[51-52]輔助診斷，也展現(xiàn)出優(yōu)良性能。

6 結(jié)語(yǔ)

近5年來(lái)，AI在眼科領(lǐng)域的研究數(shù)量呈現(xiàn)井噴式增長(zhǎng)，對(duì)于部分眼病的診斷效力已經(jīng)接近甚至超過專家水平，以IDx-DR和EyeGrader為代表的AI產(chǎn)品已分別試驗(yàn)性應(yīng)用于美國(guó)[53]和澳大利亞[54]的基層臨床實(shí)踐中，用以進(jìn)行單種或多種眼病的輔助診斷，并取得了良好成效。然而，AI系統(tǒng)大規(guī)模應(yīng)用于臨床仍然面臨著不小的挑戰(zhàn)，主要來(lái)自以下幾個(gè)方面：①缺乏嚴(yán)格的前瞻性評(píng)估，以驗(yàn)證其在實(shí)際臨床應(yīng)用場(chǎng)景中的安全性和有效性；②缺乏同時(shí)鑒別多種眼病的能力；③不同地區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的眼科檢查設(shè)備、圖像質(zhì)量和患者人群存在差異，削弱了AI產(chǎn)品的普適性。未來(lái)，可以從加強(qiáng)區(qū)域間合作、統(tǒng)一圖像采集流程、豐富數(shù)據(jù)集來(lái)源、整合多模態(tài)數(shù)據(jù)等方面著手，攻破上述難題。2017年，我國(guó)制定了《人工智能輔助診斷技術(shù)管理規(guī)范》；2020年，幾大全球頂尖醫(yī)學(xué)期刊同時(shí)發(fā)布了涉及AI的臨床試驗(yàn)國(guó)際指南(SPIRITAI[55]及CONSORT-AI[56])，將進(jìn)一步推動(dòng)醫(yī)療AI研究進(jìn)展和產(chǎn)品落地轉(zhuǎn)化?？梢灶A(yù)見，AI技術(shù)的飛速發(fā)展和推廣應(yīng)用將為輔助眼病診療，提升眼科基層衛(wèi)生保健水平，推動(dòng)遠(yuǎn)程醫(yī)療發(fā)展，完善常見致盲性眼病的篩查和慢性眼病管理帶來(lái)革命性變化，產(chǎn)生巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

試題6.答案：D。膠滴樣營(yíng)養(yǎng)不良也稱日本型角膜淀粉樣營(yíng)養(yǎng)不良，主要見于日本人群，常染色體隱性遺傳，基因位點(diǎn)是1p32；A、B、C 均為常染色體顯性遺傳，與TGFB1基因相關(guān)，位點(diǎn)為5q31。

試題7.答案：D。小口氏病以先天性靜止性夜盲和水尾現(xiàn)象為典型表現(xiàn)，其中水尾現(xiàn)象極具特征性：后極部眼底呈光亮不均勻黃灰白色，邊界不清，視網(wǎng)膜血管異常清晰呈浮雕樣外觀；暗適應(yīng)后黃灰白色褪去并為正常橘紅色替代，明適應(yīng)后眼底又恢復(fù)原先異常的黃灰白色。

試題8.答案：A。Cogan-Reese 綜合征為虹膜角膜內(nèi)皮綜合征3 種類型之一，其特點(diǎn)是虹膜前部彌漫性色素痣或多發(fā)性虹膜結(jié)節(jié)，多為單側(cè)發(fā)病且伴發(fā)青光眼。Hirschsprung病可見節(jié)段性虹膜脫色素。

試題9.答案：B。虹膜Lisch 結(jié)節(jié)為1 型神經(jīng)纖維瘤病的特征，表現(xiàn)為小的雙側(cè)虹膜痣，見于所有＞16 歲的1 型神經(jīng)纖維瘤病患者。

試題10.答案：C。Adie 瞳孔是由于瞳孔括約肌和睫狀肌的節(jié)后神經(jīng)纖維去神經(jīng)支配造成，表現(xiàn)為瞳孔散大，直接光反射遲鈍或消失，伴瞳孔緣蟲蠕樣改變，間接光反射遲鈍或消失；集合反射遲緩，發(fā)散后瞳孔的再散大也緩慢。