甘草干姜湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病應(yīng)用探討*

李付文 徐軍建 袁慧

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性和全身性炎癥性疾病，影響全球0.5%～1%的人口，間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是RA的一種嚴(yán)重肺部并發(fā)癥，其死亡率為10%～20%，平均生存期為5～8年[1]。RA-ILD目前已成為世界各國日益關(guān)注并亟待解決的公共衛(wèi)生問題。目前發(fā)病機制及治療尚不明確，缺乏安全有效的治療手段，且許多抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)可能具有肺毒性，且對肺部疾病的療效尚不明確，使得RA-ILD的治療選擇變得復(fù)雜[1]。國家健康和護(hù)理卓越研究所(NICE)和西班牙風(fēng)濕病學(xué)會推薦阿達(dá)和美羅華治療類風(fēng)濕相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)患者[1]，但由于藥物局限性以及其副作用，導(dǎo)致難以長期使用。中醫(yī)藥具有價廉效優(yōu)的臨床特點，且在特發(fā)性肺纖維化、非典型肺炎、新型冠狀病毒性肺炎等以間質(zhì)損害為主的疾病中體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，甘草干姜湯出自漢代·張仲景《傷寒雜病論》，為治療肺痿的經(jīng)典名方，結(jié)合中醫(yī) “五臟痹，五體痹”“肺痿系乃多種肺系疾病的慢性轉(zhuǎn)歸”等學(xué)術(shù)理論，課題組認(rèn)為其可能為治療RA-ILD的有效方劑，有學(xué)者[2]也對其作用機制進(jìn)行了研究。本文將結(jié)合RA-ILD的病機證治及相關(guān)文獻(xiàn)全面系統(tǒng)探討總結(jié)甘草干姜湯在RA-ILD中的應(yīng)用，對合理使用甘草干姜湯防治RA-ILD提供依據(jù)，具體如下。

1 RA-ILD的發(fā)病機制

1.1中醫(yī)病因與病機 中醫(yī)古籍中雖無RA-ILD這一病名，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸入“咳嗽”“喘證”“肺脹”“肺痹”“肺痿”等范疇，尤以肺痿、肺痹為多。早在《內(nèi)經(jīng)》時期就認(rèn)識到了肺痹與肢體痹的相關(guān)性，認(rèn)為“五臟皆有所合，病久而不去者……內(nèi)舍于肺”。后世醫(yī)家亦多認(rèn)同《內(nèi)經(jīng)》觀點，均認(rèn)為肺痹與肢體痹為同一疾病的不同階段，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RA與RA-ILD的認(rèn)識如出一轍。肺痿系多種肺系疾病的慢性轉(zhuǎn)歸，臨床表現(xiàn)為“……息張口短氣者，肺痿唾沫”，與RA-ILD中晚期出現(xiàn)呼吸困難、動則加重的癥狀尤為相似，且 RA-ILD疾病后期常伴有肺體積與肺密度的改變[3]。因此我們認(rèn)為：RA-ILD由痹證日久，肺氣虛損，復(fù)由外邪侵襲所致，肺痹、肺痿屬于RA-ILD不同階段的概括，肺痹為病之初，肺痿為肺痹之漸。

肺痿這一病名首先見于《金匱要略》，該書對肺痿的主癥特征、病因、病機及辨證論治均做了較為系統(tǒng)的介紹，《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》曰：“熱在上焦者，因咳為肺痿。肺痿之病，何從得之？師曰：或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數(shù)，或從便難，又被快藥下利，重亡津液，故得之。曰：寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病。”其病因主要有外感毒邪、情志所傷、房勞酒傷或體質(zhì)易感等，病機錯綜復(fù)雜，大多數(shù)醫(yī)家對此有獨到的見解。如何煥榮等[4]、蔡宛如等[5]認(rèn)為肺痿為本虛標(biāo)實之證，以肺、脾、腎、氣、血、陰陽為本虛；以痰瘀互結(jié)為標(biāo)實。曲妮妮等[6]認(rèn)為瘀血貫穿肺痿發(fā)生發(fā)展的始終，主張在補益正氣的同時，配以活血化瘀之藥，達(dá)到正進(jìn)邪退的目的。鄧岳潼等[7]從肺絡(luò)生理病理論治，認(rèn)為“肺虛絡(luò)瘀”是本病的基本病機，其中“肺虛”以肺陰虧虛為本，絡(luò)虛不榮為樞：“絡(luò)瘀”以痰瘀伏絡(luò)為本，痰熱毒瘀互結(jié)為要。課題組遵周慎齋先生理論 “凡人生病處，皆為陰為火，總因陽氣不到，陽氣所到之處，斷無生病之理”，結(jié)合《玉機微義》“五臟相勝虛實之邪，若脾氣虛冷即不能相生，而肺家生氣不足則風(fēng)邪易感，故患肺寒者皆脾虛得之”。認(rèn)為：胃陽虛導(dǎo)致水濕不化，水濕系陰寒之邪，陰寒之邪上客于肺，日久致使肺虛有寒，氣不化津，津液失于溫攝，反為涎沫，肺失濡養(yǎng)，肺葉漸痿不用，此即《金匱要略》所謂的“肺中冷”。

1.2西醫(yī)病因與發(fā)病機制 RA-ILD目前病因未明，但普遍認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素均對其有一定的影響，一項臨床薈萃表明[8]，年齡、關(guān)節(jié)受累數(shù)、抗CCP抗體及風(fēng)濕因子高滴度陽性是RA合并ILD的獨立危險因素。目前RA-ILD的發(fā)病機制尚未明確，更傾向于可能有多方面的病理反應(yīng)參與，大多數(shù)研究者認(rèn)同RA發(fā)生的慢性免疫激活和炎癥反應(yīng)是促進(jìn)異常的纖維增生的主要機制。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致的炎癥先影響關(guān)節(jié)局部，然后由某種途徑到達(dá)肺臟，使肺部纖維細(xì)胞活化而致肺組織纖維化。關(guān)于某種關(guān)節(jié)局部炎癥到達(dá)肺臟的途徑目前尚不清楚，有學(xué)者猜測是通過血液循環(huán)到達(dá)肺臟[9]，也有學(xué)者猜測某種途徑是纖維細(xì)胞的遷移[10]。白細(xì)胞介素激活肥大細(xì)胞并促進(jìn)炎癥介質(zhì)的分泌(如血管內(nèi)皮生長因子等)，肥大細(xì)胞于炎癥介質(zhì)使肺成纖維細(xì)胞增生和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)大量增加，膠原在肺間質(zhì)積聚而形成肺纖維化，且新生的血管為增生的成纖維細(xì)胞提供養(yǎng)分，進(jìn)一步加重了ILD的形成[11]。在這一過程中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、白細(xì)胞介素(如IL-4、IL-22、IL-33)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子等被認(rèn)為是纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)。基因突變也是目前的研究熱點之一，尤其是MUC5B啟動子的突變，MUC5B是一個進(jìn)化上保守的基因，負(fù)責(zé)編碼黏液糖蛋白，研究發(fā)現(xiàn)MUC5B啟動子變異與RA-ILD有關(guān)，尤其是UIP，但機制尚不明確。此外，人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因，男性，吸煙等均可增加RA-ILD的風(fēng)險，但確切的發(fā)病機制尚不清楚[12-13]。

2 甘草干姜湯防治RA-ILD的臨床應(yīng)用特點

甘草干姜湯為治療肺痿——“肺中冷”經(jīng)典名方，出自《金匱要略》與《傷寒論》，由甘草(炙)四兩、干姜(炮)二兩組成。方中甘草應(yīng)用炙甘草，干姜應(yīng)取炮姜，甘草兩倍于干姜。陳恭溥有云:“甘草干姜湯，溫脾土而生陰津之方也?！敝赜弥烁什菀詼刂袣?、益津液，炮干姜苦溫，溫復(fù)脾肺，二藥共奏守中復(fù)陽之功，甘草與干姜相配，可培土生金，脾中暖肺，緊扣RA-ILD的病機，用于臨床，效果顯著。

2.1滋陰復(fù)陽益津液 肺痿的本質(zhì)為陰陽兩虛，雖有虛熱、虛寒之分，但總不離肺陽痿弱不振，肺氣痿弱，氣不布津，聚為痰涎，故見吐涎沫、多涎唾；肺胃陰虛，胃氣失于和降，則見咽燥口渴、干嘔欲吐。甘草干姜湯處方短小精悍，從藥物的性味歸經(jīng)來看，甘草味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，蜜炙后甘溫可滋陰養(yǎng)血、益氣溫陽；干姜味辛，性熱，歸肺、胃、心、腎經(jīng)，溫中散寒、消痰化飲，炮制后辛苦性溫，守而不走，可緩和干姜峻烈之性，防辛熱劫陰之弊，顧護(hù)陰液。二藥配合使用，即可散寒復(fù)陽，又能益氣生津。該方雖短小精悍卻配伍精妙，甘草與干姜二藥相配，可復(fù)陽溫肺而振痿、滋陰增液而潤肺，使陽氣漸盛、津液得以布散，津液布散正常又可滋養(yǎng)肺臟，遂諸癥得愈，劉渡舟謂“此方即可扶陽而又能攝陰”。

2.2培土生金補肺氣 脾在五行屬土，肺在五行屬金，土能生金，脾所化生的水谷精氣，上傳至肺，肺的功能運行得以順暢，即脾為肺之母，肺為脾之子，二者在生理病理上密切相關(guān)。在津液運化方面，脾主運化水液，肺主行水，脾氣運化，散精于肺，人體的水液由脾氣上輸于肺，通過肺氣的宣發(fā)肅降而布散周身及下輸腎與膀胱，脾肺兩臟協(xié)調(diào)配合，相互為用，共同調(diào)節(jié)津液的輸布與排泄。若脾失健運，則水液不化，聚濕成痰，影響及肺，可見痰嗽喘咳等癥，肺病日久，失其宣降，不能通調(diào)水道，水濕內(nèi)聚困脾可影響脾之運化，致脾肺兩虛。故在治療肺部疾病時，常兼顧補脾，培土生金，脾肺雙補。甘草干姜湯守中復(fù)陽：此方以甘草為主，扶胃陽守中，干姜炮用為佐，合甘草又能守中以復(fù)陽。仲景又以此湯治肺痿，更為神妙。甘草與干姜相配，可培土生金，補脾溫中以暖肺。

3 甘草干姜湯各單味藥對RA-ILD的防治作用

現(xiàn)代藥理研究表明，甘草干姜湯及其拆方具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善局部血液循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)等廣泛的藥理活性[14]，其作用機制涉及調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡、抑制TGF-β1因子活化等。眾所周知：氧化應(yīng)激、炎癥因子均是RA發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)。

3.1甘草 甘草是豆科多年生草本植物，是臨床經(jīng)常使用、不可或缺的中藥材之一。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草中含有甘草總黃酮、甘草酸、甘草次酸、三萜類、甘草苷等化學(xué)成分，這些化學(xué)成分具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗?jié)?、解毒抗癌、抗纖維化等多方面的作用[15]。在RA-ILD的防治中，甘草及其有效成分均顯示了多通道、多靶點的藥理作用：

3.1.1抗炎調(diào)節(jié)免疫 大量研究表明，RA-ILD與炎癥以及固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的改變有關(guān)[16]，炎癥介質(zhì)的分泌會導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)肺纖維化形成。有實驗研究發(fā)現(xiàn)[17]，炎性細(xì)胞因子(如TNF-α，IL-1α以及IL-6等)會通過啟動并維持肺組織損傷中的炎癥反應(yīng)來參與肺組織纖維化的進(jìn)展。有研究證明[18]，甘草總黃酮能夠降低一些炎癥因子(如氧化氮合酶、白細(xì)胞介素6、環(huán)加氧酶2等)的水平，來抑制絲裂原活化蛋白激酶中的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路，并上調(diào)PPARγmRNA的表達(dá)，而達(dá)到抗炎效果。研究表明[19]，在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中，甘草及其有效成分能夠發(fā)揮出良好的雙向調(diào)節(jié)作用，在一般情況下，甘草次酸能夠增強免疫反應(yīng)，而在炎癥反應(yīng)的情況下，則能夠易致過激的炎癥反應(yīng)。

3.1.2調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡 有研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激是間質(zhì)性肺疾病的重要方面，肺纖維化的重要發(fā)病機制之一就是氧化/抗氧化失衡所致的結(jié)構(gòu)細(xì)胞的氧化損傷。氧化/抗氧化的失衡會導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放，從而引發(fā)一系列反應(yīng)導(dǎo)致肺纖維化的形成[20]，肺纖維化病人的肺組織存在氧化/抗氧化失衡。Nrf2(核因子E2相關(guān)因子2)、ARE(抗氧化反應(yīng)元件)是人體內(nèi)重要的氧化系統(tǒng)，Nrf2與ARE在體內(nèi)發(fā)生結(jié)合后，使SOD(超氧化物歧化酶)、GHS-Px(谷胱甘肽過氧化物酶)及HO-1(血紅素氧化酶-1)的含量增加，從而增加細(xì)胞的抗氧化能力。有實驗證明[21]，甘草苷可有效增高小鼠肺組織中SOD的水平含量，有效清除機體中的過量自由基，提高機體內(nèi)抗氧化酶的含量,減輕氧化損傷而抗氧化。

3.1.3抗纖維化 TGF-β1能夠引發(fā)很多細(xì)胞發(fā)生潛在纖維化，TGF-β1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜中有表達(dá)并在彌漫性實質(zhì)性肺病(DPLDs)患者的支氣管肺泡灌洗液中明顯升高[22]，TGF-β1是目前公認(rèn)的致纖維化作用最強的一個細(xì)胞因子，在肺纖維化形成中起著關(guān)鍵的作用。TGF-β1可激活Smads蛋白 (Smad2/3) 磷酸化，Smads蛋白磷酸化后可與介質(zhì)Smad4蛋白結(jié)合形成三聚體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控一系列基因表達(dá)，從而促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。有實驗表明[23-24]，甘草及其有效成分如甘草查而酮A、甘草次酸衍生物TY501等可明顯抑制TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化，從而減輕肺纖維化的癥狀。

3.2干姜 干姜為姜科植物姜的干燥根莖，性味辛苦而溫，具有溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲的功效，其主要化學(xué)活性成分為揮發(fā)油和姜辣素等，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抑菌、改善血液循環(huán)、保護(hù)胃黏膜、抗?jié)?、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用[25]。作為一味常用的溫里藥，干姜及其炮制品經(jīng)常被用于RA-ILD的治療，支開葉[26]采用肺纖方(五味子、干姜、黃芩、柴胡、黨參、半夏、炙甘草、天花粉、桔梗、桂枝、瓜蔞仁等)加減聯(lián)合西藥治療肺纖維化，結(jié)果表明肺纖方可有效改善患者的臨床癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。李友林[27]運用“溫潤辛金培本系列療法”治療間質(zhì)性肺疾病，臨證時多注重培元固本、扶正祛邪，常用干姜溫脾陽、化痰濕?？梢姼山獙τ谥委烺A-ILD有一定的作用，但目前關(guān)于該藥防治RA-ILD的相關(guān)研究不多，值得我們進(jìn)一步研究。

4 甘草干姜湯對RA-ILD的防治作用

甘草干姜湯不僅各單味藥對RA-ILD有效，其復(fù)方及其加減方在RA-ILD的治療中也取得了較為滿意的效果。研究表明甘草干姜湯可增加抗氧化防御系統(tǒng)、減輕炎癥，調(diào)控TGF-β、SIRT1蛋白的表達(dá)，低異常增生的微血管密度、保護(hù)非纖維化區(qū)肺泡結(jié)構(gòu)和改善氣體交換功能，從而改善博萊霉素所致肺纖維化模型大鼠的肺纖維化程度[28-29]。目前甘草干姜湯亦被用于防治新型冠狀病毒性肺炎此類以肺間質(zhì)病變損害為主的疾病[30]，但甘草干姜湯防治RA-ILD的鮮有報道，值得深入研究。

5 病案舉例

李某某，女，54歲，因“間斷全身多關(guān)節(jié)腫痛16年，反復(fù)咳嗽、氣短10余年”初診?；颊?005年確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，開始使用甲氨喋呤10 mg/周+葉酸5 mg/周+羥氯喹0.2 g，2次/日治療；2009年因咳嗽、氣短診斷為間質(zhì)性肺病，具體診療不詳；1年前因關(guān)節(jié)癥狀控制不佳，換用益賽普 25 mg，2次/周+甲氨喋呤10 mg/周+葉酸5 mg/周；近6月來咳嗽、氣短頻發(fā)，活動后加重，上樓時咳嗽喘息，呼吸不暢，咳白痰，怕冷明顯，舌淡苔白，脈沉。輔助檢查：胸部CT提示：肺間質(zhì)改變，考慮：普通型間質(zhì)性肺炎(圖1)，肺功能提示：中度限制性通氣障礙。建議患者使用吡非尼酮治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因要求中醫(yī)診療。中醫(yī)診斷為肺痿，辨證為肺氣虛冷證。處方以干姜15 g，炙甘草30 g，人參10 g，同時囑患者低流量吸氧。1月后復(fù)診，服藥后氣短、咳嗽較前明顯改善，上樓仍有喘氣咳嗽，調(diào)整處方為干姜30 g，炙甘草60 g；3月后復(fù)查癥狀明顯改善，現(xiàn)上樓后氣短較前減輕，基本不咳。復(fù)查胸部CT與既往相比，雙肺間質(zhì)性病變較前減輕(圖2)，肺功能提示：限制性通氣障礙，繼續(xù)據(jù)此方加減，目前規(guī)律隨訪中。

圖1

圖2

按語：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病屬于繼發(fā)性間質(zhì)性肺病的范疇，普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)是其最常見的一種類型，目前仍缺乏有效的治療藥物，吡非尼酮作為新型抗纖維化藥物，對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化具有一定治療作用，目前也被用于RA-ILD的治療，但因價格昂貴，導(dǎo)致難以長期服用,相比之下，中醫(yī)藥在長期治療的過程中具有一定的優(yōu)勢。

患者2005年診斷為痹癥，根據(jù)“痹癥日久，內(nèi)合于臟”的理論，日久影響到肺臟，表現(xiàn)為咳嗽、氣短，咳嗽日久耗氣傷陽，肺氣虛冷，不能溫化津液，以致肺失濡養(yǎng)，漸致肺葉枯萎不用而成肺痿，肺氣虛則見氣短、呼吸不暢等癥，脾陽不足，運化失常，水液在體內(nèi)停聚故見咳白痰，患者平素怕冷，舌淡苔白，脈沉皆為陽虛寒證，故予甘草干姜湯溫肺暖脾，加用人參補脾益肺之功更佳。2 診時訴服藥有效，人參味甘性溫，久服恐生內(nèi)熱，故上方去人參并增加甘草、干姜劑量，因癥狀改善明顯一直守方加減 3月余，復(fù)查胸部CT與既往相比，雙肺間質(zhì)性病變較前減輕(圖2)?，F(xiàn)代藥理研究表明：甘草干姜湯各單味藥對肺間質(zhì)纖維化有效[31-32]，該病人從癥狀及影像學(xué)證據(jù)的改善均很好的證明了這一點。

6 結(jié)語

80%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在肺異常，其中大約10%的肺異常會發(fā)展成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，老年RA患者更易并發(fā)間質(zhì)性肺疾病，該病早期的臨床表現(xiàn)不甚明顯，易被忽視，但隨著疾病的進(jìn)展，后期常易并發(fā)呼吸衰竭，是引發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的主要死亡因素之一[33]。目前西醫(yī)對RA-ILD的發(fā)病機制及治療方面尚未完全明確，臨床上可嘗試使用新型的抗纖維化藥物(如吡非尼酮、尼達(dá)尼布)來治療RA-ILD，但仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究試驗來證實，且藥物價格昂貴，多數(shù)患者難以堅持長期服用。

甘草干姜湯可守中復(fù)陽、脾中暖肺，完美契合了肺痿“肺中冷”的病機，且相關(guān)藥理研究表明，甘草干姜湯各單味藥及其復(fù)方均能多環(huán)節(jié)、多靶點的改善肺纖維化。這對我們合理使用甘草干姜湯治療RA-ILD提供了可靠的依據(jù)，但目前的研究多集中在單藥作用機制上，對于甘草干姜湯復(fù)方防治RA-ILD的試驗研究及臨床研究相對較少，有待進(jìn)一步優(yōu)化，故廣大研究者可進(jìn)一步開展甘草干姜湯復(fù)方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的實驗性及臨床研究，從而為其推廣應(yīng)用提供更多依據(jù)。