紫菟二仙湯治療腎虛肝郁型絕經(jīng)過渡期卵巢儲備功能下降臨床研究*

顧燕頻 呂 雯

浙江省立同德醫(yī)院 浙江 杭州 310012

絕經(jīng)過渡期是指從絕經(jīng)前生殖年齡走向絕經(jīng)的一段時期，從臨床特征、內(nèi)分泌學及生物學上開始出現(xiàn)（40歲左右）絕經(jīng)趨勢的跡象直至最終一次月經(jīng)[1]。第六次全國人口普查顯示40～50歲婦女高達1.20億，占女性總?cè)藬?shù)的18.44%[2]，且此年齡段的女性數(shù)量呈不斷上升的趨勢。卵巢儲備功能（OR）反映女性的生殖內(nèi)分泌水平和生育潛能[3]。卵巢儲備功能降低（DOR）是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量減少，質(zhì)量下降[4]，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少、閉經(jīng)、煩躁潮熱等癥[5]。中醫(yī)學認為“女子以肝為先天”，隨著年齡增加表現(xiàn)為“腎氣漸衰，天癸漸竭”，故DOR關鍵病機乃腎虛肝郁，治以補腎疏肝將取得更好的療效[6]。本研究從臨床癥狀及血清性激素水平兩方面評估紫菟二仙湯對絕經(jīng)過渡期腎虛肝郁型DOR患者的臨床療效，為中醫(yī)藥進一步研究DOR提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2016年1月～2019年10月間在本院接受治療的腎虛肝郁型DOR的患者100例，按照數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，各50例；同期回顧50例不用藥的患者作為空白組。觀察組平均年齡（45.77±5.75）歲，平均身高（158.45±10.63）cm，平均體質(zhì)量指數(shù)BMI（22.48±5.61）；對照組平均年齡（46.48±5.98）歲，平均身高（157.93±9.88）cm，平均 BMI（22.85±4.86）；空白組平均年齡（45.88±7.25）歲，平均身高（158.93±9.85）cm，平均BMI（22.27±5.41）。3組患者年齡、身高及BMI等基本臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準：參照《實用婦科內(nèi)分泌學》《婦產(chǎn)科學》臨床表現(xiàn)：①月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕甚至出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；②血清卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平升高，雌二醇（E2）水平下降。

1.3 辨證標準：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫(yī)婦科學》辨證標準，如下：主癥：①月經(jīng)后期、色淡質(zhì)稀、月經(jīng)量少，甚至閉經(jīng)，②不孕；次癥：①腰膝酸軟，②頭暈頭痛、煩躁易怒，③疲倦乏力、心悸，④五心煩熱、咽干口渴；舌脈：舌紅苔少，脈細弦。主癥具備一項，次癥具備二項以上，結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛肝郁。

1.4 納入標準：①年齡：40～50歲；②符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；③未合并使用其他激素類藥物治療者；④愿意參加本研究、積極配合的臨床觀察者。

1.5 排除標準：①年齡：＞50歲或＜40歲；②雙側(cè)或單側(cè)卵巢切除引起的卵巢儲備功能減退；③合并有生殖器官器質(zhì)性病變者；④合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者。

1.6 治療方法：分述如下。

1.6.1 觀察組：給予紫菟二仙湯連續(xù)口服治療3個月。處方：紫河車粉（沖服）3g，菟絲子15g，仙茅、仙靈脾、當歸、知母、炒黃柏各12g，郁金6g（由杭州華東中藥飲品有限公司提供，本院中藥房統(tǒng)一制備。每日1劑，上方加清水煎至300mL，早晚分服）。

1.6.2 對照組：予西醫(yī)常規(guī)治療。月經(jīng)第1天開始口服戊酸雌二醇片1mg/次，1次/天。連續(xù)使用21天，第12天起聯(lián)合口服地屈孕酮片10mg/次，2次/天。連續(xù)使用10天。兩個周期之間停藥7天，連續(xù)治療3個月。

1.7 觀察指標：分述如下。

1.7.1 癥狀改善評分：根據(jù)女性更年期Kupperman評分標準對潮熱汗出、失眠、煩躁易怒、憂郁多疑等按癥狀分級進行評分，＞35分為重度，20～35分為中度，15～19分為輕度，＜15分為正常，于治療前后分別進行評定。

1.7.2 ELISA法測定血清激素水平：于治療前后月經(jīng)第2～4天抽取靜脈血，離心5min后留取血清，于-80℃冰箱中備用。由我院檢驗科采用ELISA法測定血清中FSH、LH、E2、抗繆勒管激素（AMH）及抑制素B（INH-B）。上述試劑盒購于BD公司，實驗步驟按說明書進行操作。

1.7.3 療效判定指標：參考《中醫(yī)婦科學》《中藥新藥臨床研究指導原則》等相關內(nèi)容制定。療效指數(shù)n=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：治療后月經(jīng)周期恢復正常，臨床癥狀消失或基本消失，n≥95%，血清性激素水平恢復正常。顯效：治療后月經(jīng)周期接近正常（40天以內(nèi)），臨床癥狀較前改善，n≥30%，血清性激素水平較治療前改善。無效：治療3個月經(jīng)周期月經(jīng)始終未來潮，臨床癥狀改善不明顯或無改善，或癥狀加重，n＜30%，血清性激素水平基本無改變。

1.8 統(tǒng)計學方法：采用SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件，呈正態(tài)分布的計量資料均用±s表示。多組間比較采用單因素方差分析進行LSD檢驗，兩組間比較采取獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后女性更年期Kupperman評分比較：見表1。

表1 各組治療前后Kupperman評分比較（±s,分）

表1 各組治療前后Kupperman評分比較（±s,分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與空白組比較，#P＜0.05。

治療后15.97±9.07*#13.63±8.94*#23.92±9.73組別觀察組對照組空白組例數(shù)50 50 50治療前24.65±8.25 25.29±9.07 24.83±10.23

2.2 各組治療前后血清FSH、LH和E2水平比較：見表2。

表2 各組治療前后血清FSH、LH和E2水平比較（±s）

表2 各組治療前后血清FSH、LH和E2水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與空白組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)觀察組對照組空白組50 50 50 FSH（IU/L）治療前30.85±12.39 31.74±11.65 30.38±14.79治療后12.85±7.62*#10.43±7.46*#31.28±13.83 LH（IU/L）治療前10.58±5.21 11.45±5.56 10.45±5.58治療后8.26±5.93 10.52±6.49 10.28±5.13治療后95.83±55.66*#98.13±56.33*#65.16±62.33 E2（pg/mL）治療前65.64±58.46 63.07±61.82 67.16±60.63

2.3 各組治療前后血清AMH和INH-B水平比較：見表3。

表3 各組治療前后血清AMH和INH-B水平比較（±s）

表3 各組治療前后血清AMH和INH-B水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與空白組比較，#P＜0.05。

治療后106.26±75.93*#115.52±66.49*#71.28±48.13組別 例數(shù)觀察組對照組空白組50 50 50 AMH（ng/mL）治療前1.82±1.34 1.80±1.69 1.84±1.61治療后2.55±1.79*#2.62±1.83*#1.83±1.68 INH-B（pg/mL）治療前69.58±49.21 71.45±48.56 70.45±47.58

2.4 兩組臨床療效比較：觀察組與對照組的臨床療效比較，差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明兩組治療效果相當。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

卵巢功能衰退是一漸進性過程，從卵巢儲備功能下降到卵巢功能衰竭閉經(jīng)大約需要1～6年[7]。DOR是卵巢功能衰退的早期表現(xiàn)，目前臨床對DOR尚無統(tǒng)一的診斷標準，多采用10IU/L≤FSH≤40IU/L或年輕患者FSH正常、但FSH/LH比值＞2[8]。此外，年齡、月經(jīng)模式、雌二醇、AMH、抑制素B、卵巢體積及卵巢血流動力學指標對卵巢儲備功能也有一定的臨床預測價值[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學的治療主要為激素周期替代療法（HRT），其療效雖然明顯，但臨床使用中存在較多禁忌證，會增加靜脈血栓、乳腺癌、冠心病等疾病發(fā)生風險[10]，這也是患者抗拒HRT的主要原因之一。

《素問·上古天真論》顯示女子五七至七七腎氣漸衰，天癸趨于衰竭，月經(jīng)漸閉而失去生育能力，提示著卵巢功能走向衰竭?！夺t(yī)學正傳》曰：“經(jīng)水全賴腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸?！迸釉陆?jīng)從定期來潮過渡到斷絕不來，從有生殖能力過渡到?jīng)]有生殖能力，是由于腎氣與天癸、沖、任等從盛過渡到衰。故本病在治療上以往多從腎入手，通過滋腎陰、溫腎陽、調(diào)和陰陽等治法改善相應的圍絕經(jīng)期癥狀，臨床常用方有二仙湯[11]、天王補心丹[12]、滋陰補腎方[13]、二至更年湯[14]等。

葉天士云：“女子以肝為先天?！焙侣勚碌葘^經(jīng)期綜合征證候規(guī)范化模型構建采用文獻分析顯示：本病以腎虛為本，又多夾有肝郁[15]。國醫(yī)大師方和謙教授創(chuàng)和肝湯治療婦女的神經(jīng)癥、更年期綜合征等病[16]。故本研究定位于絕經(jīng)過渡期腎虛肝郁患者，自擬的紫菟二仙湯以二仙湯為主方，去巴戟天之溫，加紫河車、菟絲子增強補腎益精；另考慮現(xiàn)代女性工作、生活壓力漸增，故加郁金增強疏肝之效。方中紫河車、菟絲子補腎益精；仙靈脾、仙茅溫腎陽；知母、炒黃柏瀉腎火、滋腎陰；當歸、郁金活血化瘀、溫經(jīng)通絡。諸藥合用，共奏補腎填精、養(yǎng)血疏肝之效。采用的二仙湯素有“陰中求陽、陽中求陰”之特點，研究顯示二仙湯對卵巢早衰[17]及圍絕經(jīng)期綜合征[18]臨床療效顯著，能明顯改善患者腰膝酸軟、陰道干澀、性欲減退及月經(jīng)不調(diào)等相關癥狀。現(xiàn)代藥理研究顯示，當體內(nèi)雌激素含量較低時，菟絲子具有擬雌激素樣作用[19]，紫河車有補腎填精、益氣養(yǎng)血之效，紫河車中的活性化合物可能通過多靶點、多通路治療卵巢功能早衰[20]。本研究通過3個周期治療顯示觀察組患者治療后血FSH降低，AMH、INH-B水平升高，其治療后與對照組相比有相似療效，與后期Kupperman評估量表相一致。

婦女將近經(jīng)斷之年，先天腎氣漸衰，任脈虛，太沖脈衰，天癸將竭，導致機體陰陽失調(diào)，加之情志不暢導致肝失疏泄。此時發(fā)現(xiàn)并積極治療絕經(jīng)過渡期DOR患者，調(diào)節(jié)腎陰陽平衡，疏肝解郁，有“治未病”的意義，為探索中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過渡期DOR患者有重要的理論指導意義及臨床基礎。后期還需進一步擴大樣本量、延長研究周期，開展多中心隨機雙盲研究來驗證紫菟二仙湯的功效及作用機制。