2022版《CSCO前列腺癌診療指南》更新要點解讀

顧偉杰， 朱耀

2022年 6 月12日，萬眾矚目的2022版《CSCO前列腺癌診療指南》發(fā)布會隆重召開，發(fā)布和解讀了該指南在2022年的更新要點。新版指南秉持“立足國際視野，聚焦中國特色；注重特定亞型，精準規(guī)范并重；聯(lián)合治療增效，組合優(yōu)于序貫”的理念，對前列腺癌的篩查與診斷、不同疾病階段治療等內(nèi)容做了內(nèi)容補充和推薦調(diào)整，同時新增了“前列腺癌特定亞型的診療”章節(jié)，以期更好地實現(xiàn)患者的全程管理。筆者總結(jié)新版指南更新要點，結(jié)合最新循證醫(yī)學進展和藥物可及性變化進行了解讀。

1 前列腺癌的篩查與診斷

前列腺癌患者的生存時間與其臨床診斷時惡性腫瘤分期密切相關(guān)。我國前列腺癌初診病例以臨床中晚期居多，臨床局限性病例僅為30%，導致我國前列腺癌患者的總體預后較差[1]。由于前列腺癌發(fā)病隱匿、進展較慢，因此，對高風險人群進行前列腺癌篩查，通過實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查等手段診斷早期前列腺癌，并予以規(guī)范化治療，是改善我國前列腺癌患者預后的重要手段。

1.1 擴展早期精準篩查人群

2022版指南新增對攜帶MSH2、PALB2或ATM突變且>40歲的中國男性，推薦接受前列腺特異性抗原(prostate specificantigen, PSA)篩查，此次更新是基于一項中國人群的大樣本全國多中心隊列研究[2]。該研究納入了復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、中國香港大學威爾士親王醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、中山大學腫瘤防治中心等中心的1 836例中國前列腺癌患者，分析了胚系基因突變與臨床特征的關(guān)系，研究表明除BRCA2基因外，攜帶MSH2、PALB2或ATM基因胚系致病性突變的中國男性，患前列腺癌的風險顯著增加，分別是非突變?nèi)巳旱?5.8、5.1、5.3倍。因此，對于攜帶這些致病型胚系突變的人群，推薦更早接受PSA篩查。此外，對于PSA篩查異常的男性，應(yīng)進一步復檢PSA，對于仍出現(xiàn)異常者，可使用尿液、前列腺健康指數(shù)(prostate health index，PHI)、影像學、風險計算器進行進一步精準診斷[3]。

1.2 前列腺癌的診斷

1.2.1 前列腺健康指數(shù) 對于篩查中PSA異常的男性，可結(jié)合使用PHI進行進一步精準診斷。使用風險分層工具如PHI可以減少MRI掃描和穿刺。根據(jù)一項納入545例初次活檢男性、比較評估多種診斷路徑的前瞻性多中心研究，使用PHI≥30作為風險分層工具決定是否進行MRI掃描以及穿刺時，將減少約25%的MRI掃描和穿刺[4]。

1.2.2 影像學檢查在前列腺診斷中的應(yīng)用 多參數(shù)核磁共振成像(mpMRI)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于前列腺癌的診斷中，是首選的影像學檢查方法，僅當mpMRI不可及或患者無法進行MRI檢查時，經(jīng)直腸超聲可作為首選的影像學檢查方法。CADMUS研究納入了307例行mpMRI和超聲診斷的患者，共257例進行了前列腺穿刺活檢[5]。研究顯示，與mpMRI相比，使用經(jīng)直腸超聲診斷的臨床有意義前列腺癌減少4.3%，進行活檢的患者增加11.1%。此外，PSMA PET-CT 聯(lián)合mpMRI可能會進一步提升臨床有意義前列腺癌的檢出率。一項296例患者的前瞻性多中心隊列研究顯示[6]：針對于檢出臨床有意義的前列腺癌，PSMA PET-CT聯(lián)合前列腺mpMRI檢查相比單用mpMRI可提高陰性預測值(91%vs.72%)和敏感性(97%vs.83%)。同樣地，PSMA PET-CT在前列腺癌影像學分期上同樣有著較高的靈敏度和特異性，顯著提升前列腺癌早期轉(zhuǎn)移診斷的準確率。一項前瞻性隨機研究proPSMA[7]納入了302例高危前列腺癌患者，比較了PSMA PET-CT和常規(guī)成像(腹部CT和骨掃描)的診斷效能。結(jié)果顯示，在初始分期方面，PSMA PET-CT的準確性優(yōu)于常規(guī)成像組(92%vs.65%)。

近年來基于mpMRI的前列腺靶向穿刺在國內(nèi)開展日趨廣泛。mpMRI能夠更可靠地定位可疑區(qū)，既能減少不必要的穿刺，又能有效地提高穿刺的準確性，繼而提高了有臨床意義前列腺癌的檢出率，減輕患者痛苦并減少術(shù)后并發(fā)癥。STHLM3-MRI研究顯示[8]，在PSA篩查人群使用mpMRI相較于標準活檢組可以顯著減少臨床無意義癌的檢出(4%vs.12%)。此外，一項系統(tǒng)回顧研究對比了靶向經(jīng)會陰與經(jīng)直腸穿刺的檢出率，結(jié)果顯示MRI經(jīng)會陰穿刺時的臨床有意義癌檢出率更高(86%vs.73%)[9]。目前，不同靶向穿刺圖像引導技術(shù)之間差異無統(tǒng)計學意義。

1.2.3 前列腺癌的基因檢測 新版指南新增推薦局限性的前列腺癌患者考慮接受基因檢測，尤其是攜帶不良病理因素的患者。華西醫(yī)院研究表明約50.0%的局部晚期/轉(zhuǎn)移性導管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P)前列腺癌患者存在致病性體系突變，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2等基因，因此對于該類患者，應(yīng)盡早接受基因檢測，從而指導后續(xù)治療。此外，血漿ctDNA與組織檢測具有較高的一致率，可在組織標本不能獲取時，作為替代樣本。PROfound研究及TRITON2/3研究回顧性分析表明轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)患者的組織和血漿配對樣本的檢測一致性為82%～91%[10]。兩項針對中國mCRPC患者的分析也表明組織和血漿配對樣本檢測的陽性一致性約為90%[11-12]。

2 局限性前列腺癌

2.1 主動監(jiān)測

主動監(jiān)測是指對于臨床極低危、低危型和少部分預后良好的中危型前列腺癌，為避免局部治療的不良反應(yīng)及影響生活質(zhì)量，主動選擇不即刻施行局部治療而進行嚴密隨訪的治療方法，該方案在歐美國家較為常見。一項針對亞洲前列腺癌流行病學研究表明，主動監(jiān)測在極低危和低危亞洲前列腺癌患者中的使用比例為18.2%[13]。對于中?；颊叨?，主動監(jiān)測適用于僅有單一風險因素且影像學和活檢危險程度較低的患者[14]。ISUP 3級的患者不應(yīng)進行主動監(jiān)測。若在主動監(jiān)測期間，患者出現(xiàn)PSA進展或DRE改變或MRI改變，應(yīng)在重復穿刺活檢明確組織學改變時再開始積極治療[15]。

2.2 放射治療

本次指南更新特別強調(diào)了放射治療在局限性前列腺癌治療中的地位，對于合并不同危險因素的患者提出了不同的放療方案。對排尿功能良好、ISUP等級為2級且活檢針數(shù)<33%的中危、低?；颊?，可提供低劑量率(low dose rate，LDR)近距離放療。對排尿功能良好且ISUP 等級為3級和(或)PSA為10～20 μg/L的中?；颊咛峁㎜DR或高劑量率(high dose rate，HDR)近距離放射治療，并結(jié)合調(diào)強放療(IMRT)/容積調(diào)強放療(VMAT)和影像引導適形調(diào)強放射治療(IGRT)的方案。此項更新是基于美國近距離放療協(xié)會的一篇系統(tǒng)綜述，該綜述討論了不同放療方案在不同危險分層患者人群中的療效[16]。此外，對于高危/極高?；颊呖煽紤]使用全盆腔放療。POP-RT研究是一項Ⅲ期、單中心的隨機對照研究[17]，共納入224例高危/極高危局限性前列腺癌患者，1∶1隨機分為全盆腔放療組(劑量為前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴結(jié)包括髂總淋巴結(jié)50 Gy/25)和僅前列腺放療組(劑量為68 Gy/25)，旨在探索兩種放療方式對患者的療效。結(jié)果顯示，全盆腔放療組相較于僅前列腺放療組，5年無生化失敗生存(95.0%vs.81.2%)及無病生存(89.5%vs.77.2%，P=0.002)均更具優(yōu)勢，但兩組患者的OS差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 高?；颊咝g(shù)后輔助放療和早期挽救性放療

前列腺癌根治術(shù)后，部分具有切緣陽性、pT3～pT4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征的患者，術(shù)后有較高的生化復發(fā)、臨床進展風險，腫瘤特異性死亡率較高。指南推薦患者尿控功能恢復后接受輔助放療(adjuvant radiotherapy，ART)。目前有四項RCT研究(SWOG 8794，RTOG 22911，ARO 9602，F(xiàn)innProstate Group)10年以上隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可以顯著提高無疾病進展生存率和總生存率[18]。

關(guān)于ART和早期挽救性放療(salvage radiotherapy，SRT)的比較，目前有三項隨機對照臨床研究(RADICALS-RT[19]、RAVES[20]和GETUG-AFU-17[21])報道了中期結(jié)果，隨訪時間在4.90～6.25年，ART與早期SRT相比無疾病進展生存率差異無統(tǒng)計學意義，但早期SRT有利于顯著降低2度以上晚期放療不良反應(yīng)和3～4度尿道狹窄的發(fā)生率。到目前為止，三項研究均沒有無轉(zhuǎn)移生存率或總生存率數(shù)據(jù)。值得注意的是，在所有三項試驗中，患者接受SRT前的中位PSA值僅為0.24 μg/L，因此，患者根治術(shù)后一旦出現(xiàn)PSA上升，就應(yīng)密切追蹤并考慮早期SRT。此外，在所有三項試驗中，根治術(shù)后不良病理(ISUP 4～5和pT3伴或不伴切緣陽性)的患者比例較低(10%～20%)，對這部分患者ART仍然值得推薦。在獲得長期隨訪結(jié)果數(shù)據(jù)之前，對有不良病理特征的患者，ART和早期SRT均為重要治療手段。

2.4 生化復發(fā)的風險分層

生化復發(fā)(biochemical recurrence，BCR)與前列腺癌根治性治療后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤特異性死亡以及總體死亡風險的發(fā)生密切相關(guān)。依據(jù)臨床和病理參數(shù)(病理T分期、血清PSA、ISUP分組、PSA-DT以及根治性治療到生化復發(fā)的間隔時間等)可以實現(xiàn)BCR的風險分層。國內(nèi)一項回顧性研究分析了890例行前列腺癌根治術(shù)患者生化復發(fā)危險因素，結(jié)果顯示，1、5、10年的無生化復發(fā)生存率分別為98.1%，83.1%，68.4%。多因素分析顯示，術(shù)前穿刺陽性針數(shù)占比是否>33%(P=0.007)和穿刺病理Gleason評分(P=0.041)是影響臨床治愈的獨立危險因素，而術(shù)后是否達到臨床治愈(P=0.001)和術(shù)后病理分期(P<0.001)是生化復發(fā)的獨立危險因素[22]。應(yīng)盡早評估患者確診時的病理參數(shù)對患者進行BCR風險分層，指導后續(xù)治療。

3 轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌

近年來針對轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)的診療方案不斷取得突破性進展，臨床研究已經(jīng)從雄激素剝脫治療(androgen deprivation therapy，ADT)聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物(NHA)的二聯(lián)方案，走向ADT+NHA+化療的三聯(lián)方案，并取得了陽性結(jié)果。但該方案的臨床療效和最佳適用人群仍需要等待和觀望。

2021年ESMO大會公布了大Ⅲ期臨床研究PEACE-1的結(jié)果[23]。PEACE-1研究共納入1 173例新診斷mHSPC患者(其中57%為高負荷組，43%為低負荷組)，分別在標準治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿比特龍/潑尼松和(或)局部放療，主要終點是患者的總生存期。結(jié)果顯示：與單純接受標準治療組(ADT+多西他賽)相比，ADT聯(lián)合阿比特龍及多西他賽可以顯著改善患者的總生存(5.7年vs.4.7年,HR=0.82，P=0.03)及影像學無進展生存(4.5年vs.2.2年，HR=0.54，P<0.000 1)。但亞組分析顯示，ADT聯(lián)合阿比特龍及多西他賽在改善總生存方面對于高瘤負荷患者更加顯著(5.1年vs.3.5年，HR=0.72，P=0.019)，低瘤負荷患者無顯著獲益(NRvs.NR，HR=0.83，P=0.66)。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合阿比特龍治療，并沒有增加嚴重的血液學毒性，只是在肝毒性和高血壓方面，聯(lián)用阿比特龍略高一點。因此，經(jīng)評估高瘤負荷的mHSPC患者，身體狀況允許化療時可考慮此聯(lián)合方案。

2022年ASCO-GU大會上公布了另外一項達羅他胺三聯(lián)方案ARASENS研究的結(jié)果[24]。ARASENS是一項國際多中心的隨機對照Ⅲ期臨床研究，旨在研究達羅他胺對比安慰劑聯(lián)合ADT和多西他賽治療mHSPC的效果。研究共納入1 306例mHSPC患者，分層隨機分為兩組：達羅他胺聯(lián)合ADT+多西他賽vs.安慰劑聯(lián)合ADT+多西他賽，其主要觀察終點為總生存期。結(jié)果顯示：ADT聯(lián)合達羅他胺及多西他賽對比ADT聯(lián)合安慰劑及多西他賽可顯著延長mHSPC患者總生存(NEvs.48.9個月，HR=0.68，95%CI：0.57～0.80，P<0.001)，顯著延長患者進展至mCRPC時間(NEvs.19.1個月，HR=0.36，95%CI：0.30～0.42；P<0.001)和疼痛進展時間(NEvs.27.5個月，HR=0.79，95%CI：0.66～0.95；P=0.01)，兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率相當，達羅他胺聯(lián)合治療組3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率為66.1%，安慰劑聯(lián)合治療組為63.5%，長期服用達羅他胺并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生。經(jīng)評估患者的身體狀況允許化療時可考慮此方案。

此外，2021年ASCO會議上公布的SWOG 1216研究數(shù)據(jù)[25]，也證實低瘤負荷mHSPC患者接受ADT聯(lián)合比卡魯胺治療仍有較好獲益，可作為臨床中的一種治療選擇。SWOG 1216研究的對照組患者接受ADT聯(lián)合比卡魯胺治療，其中位PSA為31.8 μg/L，51%的患者為少量轉(zhuǎn)移，77.4%患者在一線治療進展后，接受了有效的后線治療，最終獲得了中位70.2個月的總生存時間。該研究證實了在低瘤負荷的mHSPC患者中，在有效后續(xù)治療的保證下，ADT聯(lián)合比卡魯胺能夠有效改善患者的生存結(jié)局?？紤]到以上研究數(shù)據(jù)及藥物可及性、經(jīng)濟性，ADT聯(lián)合比卡魯胺仍作為低瘤負荷mHSPC患者的重要推薦治療之一。

4 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)

mCRPC是前列腺癌的終末期，也是目前前列腺癌治療的難點。隨著2004年多西他賽進入前列腺癌治療領(lǐng)域，到2020年P(guān)ARP抑制劑奧拉帕利的加入，mCRPC患者的預后得到改善。隨著臨床上的不斷探索，目前聯(lián)合治療已經(jīng)在mCRPC患者中展現(xiàn)了更大的臨床獲益，拉開了聯(lián)合治療的序幕。此次指南更新立足國際視野，納入國際與國內(nèi)最新臨床研究的結(jié)果，為廣大臨床醫(yī)生提供更加科學有效的治療方案。

4.1 PARP抑制劑與NHA聯(lián)合方案

臨床前研究證據(jù)證實，PARP抑制劑和新型內(nèi)分泌藥物之間存在協(xié)同抗腫瘤作用。PARP抑制劑通過調(diào)控雄激素受體(androgen receptor，AR)依賴的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低雄激素依賴通路的活化，增強NHA的活性[26]。AR通路的激活與前列腺癌細胞DNA損傷修復功能密切相關(guān)，NHA通過抑制AR通路，下調(diào)DNA損傷修復基因的表達，產(chǎn)生對PARP抑制劑敏感的同源重組修復(homologous recombination repair，HRR)缺陷表型的細胞[27]。Ⅱ期臨床研究Study 08 首次證實PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍在未經(jīng)選擇mCRPC患者中的協(xié)同抗腫瘤作用[28]。

2022年的ASCO-GU大會上公布了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍在mCRPC患者中的療效(PROpel研究)，該研究是一項國際多中心Ⅲ期隨機對照臨床研究[29]，共納入既往未經(jīng)阿比特龍治療且未經(jīng)基因篩選的mCRPC一線患者796例，比較奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比阿比特龍的療效差異。中期分析結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍相比阿比特龍單藥可以顯著延長所有患者的影像學無進展生存(24.8個月vs.16.6個月，HR=0.66，P<0.0001)；亞組分析顯示HRR突變患者和非HRR突變患者均能夠從聯(lián)合治療中獲益(HRRm：HR=0.50，95%CI：0.34～0.73；非HRRm：HR=0.76，95%CI：0.60～0.97)。同時聯(lián)合治療可以改善包括至首次后續(xù)治療時間(HR=0.74，P=0.004)、至二次進展時間(HR=0.69，P=0.018 4)和客觀緩解率(OR=1.60，P=0.040 9)等多項研究指標?？偵婺壳叭栽陔S訪中。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和阿比特龍單藥治療的總體不良事件發(fā)生率分別為97.2%和94.9%，3級及以上不良事件發(fā)生率分別為47.2%和38.4%。常見的不良事件(>20%)包括貧血(46%)、疲勞乏力(37.2%)和惡心(28.1%)。

4.2 PSMA在mCRPC診斷、治療中的作用

PSMA是一種在前列腺癌細胞表面高度表達的跨膜蛋白，其高表達是前列腺癌預后不良的獨立標志物，與低生存率獨立相關(guān)，是前列腺癌診療的重要靶點。PSMA PET-CT技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)影像學診斷手段如MRI、CT和骨掃描不能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移病灶，從而更好地指導后續(xù)治療。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團隊發(fā)表在《Clinical Cancer Research》的前瞻性研究[30]納入了37例在內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)早期PSA進展(≤2 μg/L)及高危(PSA水平在≤10個月內(nèi)翻倍)且經(jīng)傳統(tǒng)影像學判斷為非轉(zhuǎn)移性的前列腺癌患者。所有患者在少于5 d的間隔內(nèi)接受了68Ga-PSMA PET/CT及18F-FDG PET/CT檢查。病灶被分類為PSMA+FDG+/-病灶及PSMA-FDG+病灶。研究結(jié)果顯示，在27例患者中檢測到了114個病灶，其中大部分(73%)為淋巴結(jié)陽性(N+)或轉(zhuǎn)移陽性(M+)。114個病灶中，81個為PSMA+FDG+/-，33個為PSMA-FDG+。早期的PSA翻倍與PSMA+FDG+/-相關(guān)(P=0.009，OR=8.000)，Gleason評分較高也與PSMA-FDG+相關(guān)(P=0.022，OR=13.091)。在19例有51個病灶患者中(其中10個病灶為PSMA-FDG+)可以進行寡轉(zhuǎn)移針對性治療。

此外，指南更新特別提出了PSMA靶向的核素治療在mCRPC中的療效。2022年3月，美國FDA批準177Lu-PSMA-617用于經(jīng)NHA和化療治療進展后PSMA陽性mCRPC患者的治療。這是基于Ⅲ期臨床研究VISION的陽性結(jié)果[31]，VISION研究是一項國際性、前瞻性、隨機、開放標簽、多中心研究，共納入831例經(jīng)NHA和化療治療進展后PSMA陽性mCRPC患者，試驗組接受177Lu-PSMA-617聯(lián)合標準治療。結(jié)果顯示：177Lu-PSMA-617聯(lián)合標準治療可以提高患者的影像PFS和OS，分別為(8.7vs.3.4 個月，P<0.001；HR=0.40)和(15.3個月vs.11.3 個月，P<0.001；HR=0.62)，雖然3級以上的毒性發(fā)生率也較高，但尚未影響患者的生活質(zhì)量。故以PSMA為靶點的核素治療在mCRPC的治療中有一定的潛力。

4.3 恩扎盧胺再挑戰(zhàn)

恩扎盧胺是前列腺癌NHA治療的常用藥物，恩扎盧胺治療進展后的患者常常會接受化療。PRESIDE研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究[32]，探索在mCRPC患者中，恩扎盧胺治療后，恩扎盧胺聯(lián)合多西他賽的生存獲益及安全性。該研究共納入687例未接受過化療的mCRPC患者，第一階段給予恩扎盧胺單藥治療，患者第13周PSA較基線下降≥50%并在之后出現(xiàn)PSA或影像學進展的mCRPC患者進入第二階段。第二階段共納入271例患者，隨機分為恩扎盧胺+化療組或安慰劑+化療組，主要終點為第二階段的無進展生存期。結(jié)果顯示：恩扎盧胺+化療組與安慰劑+化療組的中位PFS 為(9.53個月vs.8.28個月，HR=0.72，95%CI：0.53～0.96；P=0.027)，且兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相當，3/4級TEAE(61.8%vs. 62.2%)，聯(lián)合治療并未明確增加毒性。該研究表明，恩扎盧胺等NHA可以作為mCRPC治療的基石，貫穿患者的全程管理，療效和安全性值得肯定。對恩扎盧胺治療有反應(yīng)，后續(xù)出現(xiàn)進展的患者，可以考慮此聯(lián)合方案。

4.4 其他化療藥物的研究進展

對于已經(jīng)接受過NHA、多西他賽化療且進展的mCRPC患者，由于部分藥物國內(nèi)不可及，目前仍然缺乏特別有效的治療手段。本次指南更新納入了針對該部分患者的一些臨床研究進展，旨在為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇。

米托蒽醌是一種細胞周期非特異性廣譜抗腫瘤化療藥，在前列腺癌中顯示出一定療效。一項隨機對照臨床研究共納入161例mCRPC患者，用于比較米托蒽醌聯(lián)合小劑量潑尼松和單用潑尼松的療效。結(jié)果顯示，與對照組相比，米托蒽醌在緩解患者疼痛(P<0.01)和改善生活質(zhì)量(P=0.009)方面更有優(yōu)勢[33]。另一項臨床研究共納入242例mCRPC患者，結(jié)果顯示托蒽醌聯(lián)合氫化可的松對比單獨氫化可的松組，在至治療失敗時間和疾病進展方面有所延長，但總體生存差異無統(tǒng)計學意義(12.3個月vs. 12.6個月，P=0.77)[34]。米托蒽醌的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，引起白細胞和血小板減少，為劑量限制性毒性。當其他能夠延長CRPC患者生存時間或提高患者生活質(zhì)量的藥物不可及時，米托蒽醌可作為治療方案。

鉑類化療藥物具有廣譜抗腫瘤活性，在多個腫瘤領(lǐng)域中均有應(yīng)用。一項納入了113例mCRPC患者的研究表明，含鉑化療治療后的中位總生存時間為16個月(95%CI：13.6～19.0)[35]。另一項回顧性研究收集了508例mCRPC患者使用含鉑化療的治療情況，結(jié)果顯示36%的mCRPC患者的PSA下降超過50%[36]。鉑類化療的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、腎臟毒性和胃腸道反應(yīng)。使用鉑類化療時需密切關(guān)注不良反應(yīng)，做好積極監(jiān)測。

依托泊苷為細胞周期特異性抗腫瘤藥物。一項中國人群研究納入39例經(jīng)NHA治療后進展至mCRPC的患者[37]，接受依托泊苷和潑尼松的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示41%的患者PSA下降超過50%，中位無進展生存期為5.9個月(1.0～17.0個月)。依托泊苷的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制。當其他治療方式不可及，且患者經(jīng)評估能夠耐受化療時，依托泊苷可作為治療方案。

5 前列腺癌特定亞型的診療

隨著前列腺癌治療的規(guī)范化，越來越多特殊亞型的前列腺癌患者在臨床中被識別，該類患者目前缺乏規(guī)范化的治療方案。本次指南更新的一大亮點是新增了“前列腺癌特定亞型的診療”這一章節(jié)，爭取讓指南能夠幫助到每一種類型的前列腺癌患者。

5.1 前列腺導管腺癌的診療

前列腺導管腺癌(ductal adenocarcinoma，DAC)是前列腺癌最常見的組織學變異亞型，發(fā)病率介于0.1%～12.7%，具有獨特的侵襲性生物學特性[38]。與前列腺腺癌相比，DAC初診時發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率更高，總體生存率更差。DAC的診斷具有挑戰(zhàn)性，常依賴于病理學檢查，其鏡下表現(xiàn)主要由高柱狀假復層細胞組成，最常排列成乳頭狀結(jié)構(gòu)，有纖維血管軸心，也有排列成篩狀的情況。DAC的治療方式包括根治性前列腺手術(shù)、放療、激素治療或聯(lián)合治療。與腺癌相比，DAC手術(shù)或放療的結(jié)果較差，通常需要預先進行多模式綜合治療。局限期DAC可考慮根治性手術(shù)聯(lián)合放療，放療、激素治療或者聯(lián)合治療，進展期DAC考慮激素治療或者基于基因突變的靶向藥物。在112例轉(zhuǎn)移性DAC患者的研究中，105例(93.7%)接受標準ADT，中位隨訪30個月，85.8% 在初始治療進展后需要2線全身治療[39]。

5.2 前列腺導管內(nèi)癌的診療

前列腺導管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P)是前列腺腺癌的一種獨特且具有侵襲性的形態(tài)學變異，通常與不良的病理特征相關(guān)，例如晚期、高級別和相對較大的腫瘤體積。在一項納入38 個前列腺癌隊列的系統(tǒng)評價中，IDC-P 患病率從低?；颊叩?.1%分別增加到中?；颊?、高?；颊吆娃D(zhuǎn)移性疾病患者的 23.1%、36.7%和56.0%[41]。IDC-P的診斷主要依賴于病理檢查，其具有兩個形態(tài)學特征: ①非典型前列腺癌細胞在預先存在的前列腺導管/腺泡內(nèi)跨腔生長；②至少部分保留基底細胞層。任何階段的IDC-P往往與不良生存預后相關(guān)，患者早期生化復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率更高。IDC-P患者的治療與其他患者有所區(qū)別，在低危的局限性前列腺癌存在IDC-P，并不推薦患者行主動監(jiān)測。IDC-P(+)的mCRPC患者一線接受NHA治療生存獲益優(yōu)于紫杉醇類化療。在一項納入131例中國mCRPC患者的研究中，62例(47.3%)病理明確為IDC-P患者，隨訪發(fā)現(xiàn)與非IDC-P患者相比，IDC-P患者的中位OS顯著縮短(HR=2.28，95%CI：1.35～3.86；14.7 個月vs.34.5個月，P=0.002)。此外，該研究結(jié)果顯示，IDC-P(+)患者接受阿比特龍治療相比較多西他賽治療能夠獲得更長的PSA-PFS和OS (PSA-PFS: 13.5 個月vs.6.0 個月,P= 0.012; OS: 未達到vs.14.7 個月,P= 0.128)[42]。導管內(nèi)/導管組織學和淋巴血管浸潤的存在似乎與前列腺癌患者的致病性生殖系 DNA 修復基因突變有關(guān)，IDC-P(+)患者攜帶HRR基因突變的比例高于IDC-P(-)患者，同時，HRR基因突變(+)患者中的IDC-P(+)比例也更高，提示IDC-P(+)有可能從PARP抑制劑治療中獲益[43]。

5.3 前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診療

神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate，cancer，NEPC)是前列腺癌的一種具有高度侵襲性的組織學亞型，初診時NEPC 極少見，約占2%[44]。在11%～17% 接受過激素治療的前列腺腺癌患者中可觀察到 NEPC，考慮前列腺癌抗雄激素治療誘導的治療相關(guān)NEPC(treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer，t-NEPC)[45]。NEPC特征性的表現(xiàn)是雄激素受體和PSA、PSMA等前列腺特異性標志物表達下降，而CHGA、CEA和NSE等神經(jīng)相關(guān)標志物表達升高。NEPC目前的治療仍是以鉑類為基礎(chǔ)的化療。一項研究在1 845例前列腺癌患者中納入了14例經(jīng)組織學診斷為NEPC的患者，4例患者(0.22%)初診為NEPC，10例患者考慮為t-NEPC。一線鉑類藥物治療的客觀有效率(ORR)為66.7%，中位PFS為7.5個月，中位OS為20.3個月[46]。一項國內(nèi)研究納入了43例NEPC患者，其中13/43(30%)存在DRG基因缺失，其中11例(11/13，85%)患者對鉑類化療出現(xiàn)有效反應(yīng)，包括7例BRCA1/2突變和2例MSH2突變患者[47]。因為前列腺小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的行為與肺小細胞癌相似，可參照小細胞肺癌指南進行治療。臨床試驗有可能帶給患者更好的獲益，應(yīng)鼓勵前列腺癌患者參加臨床試驗。

5.4 前列腺間葉源性腫瘤的診療

間葉源性前列腺腫瘤是一類相對罕見且具有高度侵襲性的腫瘤，在所有前列腺腫瘤中占比不到1%，由于其惡性程度高、病情進展迅速、臨床表現(xiàn)不典型，在診斷和治療方面都不盡如人意。間葉源性前列腺腫瘤可發(fā)生于任何年齡，兒童期(<10歲)約占30%，青少年期(10～40歲)約占40%，>40歲者約占30%[48]。前列腺平滑肌肉瘤是成人中最常見的原發(fā)性前列腺肉瘤，占38%～52%，前列腺橫紋肌肉瘤多見于兒童。肉瘤具有高度侵襲性，復發(fā)比例高，多學科討論在改善診斷、治療計劃、生存和患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。病理學家和放射科醫(yī)師使用病理特征評估總體預后，并在腫瘤學家的協(xié)助下應(yīng)用輔助治療以延緩肉瘤復發(fā)。本病通常采用手術(shù)、化療、放療等綜合治療模式，根治性切除并確保切緣陰性有助于提高前列腺肉瘤患者的生存率。常用的化療藥物包括放線菌素D、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素等。前列腺肉瘤初診時分期及轉(zhuǎn)移狀態(tài)與生存預后顯著相關(guān)，中位生存期18.6～67.8個月[49]。相對于平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤患者的生存時間更長(HR=3.00，95%CI: 1.13～7.92；P=0.027)。

6 前列腺癌治療后的隨訪

6.1 隨訪頻次和內(nèi)容

整體而言，前列腺癌患者的生存期較長，合適的隨訪頻次對改善患者長期的腫瘤結(jié)局至關(guān)重要。隨訪的目的在于評估患者短期和長期的腫瘤結(jié)局，提高治療依從性以及開始進一步的治療。除此之外，隨訪的目的還在于監(jiān)測治療不良反應(yīng)和并發(fā)癥、關(guān)注患者功能結(jié)局及進行心理支持。本指南推薦患者在治療后的前3年每6個月隨訪1次，3年后每年1次。

隨訪的主要指標包括：病史詢問+體格檢查，血清PSA和性功能/尿控功能隨訪等。監(jiān)測血清PSA水平的變化是前列腺癌隨訪的基本內(nèi)容。PSA復發(fā)往往早于臨床復發(fā)。根治性手術(shù)后，6周內(nèi)應(yīng)檢測不到PSA水平。DRE被用于判斷是否存在前列腺癌局部復發(fā)，在治愈性治療后如果前列腺區(qū)有新出現(xiàn)的結(jié)節(jié)時，應(yīng)該懷疑局部復發(fā)。另外，本次指南特別新增了患者尿控功能與性功能的隨訪，強調(diào)治療期間對患者生活質(zhì)量的關(guān)注。前列腺癌術(shù)后患者可嘗試早期服用PDE-5抑制劑促進陰莖勃起功能康復，效果不佳時可進行陰莖人工海綿體植入術(shù)[50]。前列腺癌術(shù)后尿失禁治療策略包括保守策略及手術(shù)策略，保守策略包括盆底肌肉鍛煉、電刺激、體外電磁波治療、陰莖夾及生活方式調(diào)整，效果不佳可嘗試人工吊帶或人工括約肌治療[51]。

此外，本次指南更新新增了三項非PSA腫瘤標志物作為患者隨訪監(jiān)測指標，分別是CEA(癌胚抗原)、CGA(嗜鉻粒蛋白A)和NSE(神經(jīng)元特異性烯醇化酶)。研究表明，CEA在前列腺癌患者中的表達顯著高于良性前列腺疾病[50]，且CEA與mCRPC患者的總生存具有顯著相關(guān)性[35]。CGA和NSE在mCRPC患者中的水平高于局限性前列腺癌，且與較差的總生存相關(guān)[51]，因此CGA和NSE有助于晚期患者的隨訪和監(jiān)測。

6.2 骨折風險判斷與骨治療規(guī)范化

前列腺癌患者長期接受內(nèi)分泌治療會引起骨丟失，甚至引起骨折。指南推薦使用所有接受ADT治療的患者每6個月進行骨密度檢測，并使用FRAX骨折風險測評量表來預測骨折風險。對接受ADT治療6個月以上的前列腺癌患者，若骨密度T值<-2，或FRAX量表骨折風險高于3%，推薦應(yīng)用骨保護劑如唑來膦酸，地舒單抗或阿侖膦酸鈉[52]。患者應(yīng)該常規(guī)補充鈣和維生素D。骨保護劑的長期使用需要注意下頜骨壞死風險。

7 總結(jié)

隨著前列腺癌循證醫(yī)學的不斷更新和發(fā)展，前列腺癌的診斷治療策略也在與時俱進地更新，尤其是新型藥物與治療組合的涌現(xiàn)，使得前列腺癌治療手段不斷豐富，為前列腺癌患者提供了更多治療選擇。但與此同時，也對我們的臨床實踐帶來一些挑戰(zhàn)。一方面，PARP抑制劑的出現(xiàn)將前列腺癌的診療帶入精準時代，根據(jù)基因檢測結(jié)果進行個體化治療是未來治療發(fā)展的趨勢。另一方面，眾多藥物組合方案的出現(xiàn)也對臨床腫瘤學者們提出了更高的要求，如何合理排兵布陣，有序制定全程治療方案。新版本指南立足國際視野，新增各項國內(nèi)外最新循證醫(yī)學證據(jù)，并結(jié)合中國的臨床實際情況，細化各個方案的證據(jù)分級與實踐推薦，為廣大臨床腫瘤學者提供科學、簡明、全面的決策推薦。