非小細胞肺癌腦轉移的藥物治療進展

朱瑋臻， 徐建國， 劉志勇

全球范圍內，肺癌是最常見的癌癥之一，且居于癌癥死亡原因之首，2018年全球范圍內約有210萬新發(fā)肺癌病例和180萬肺癌死亡病例，占全球癌癥發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)的11.6%和18.4%[1]。在國內，肺癌發(fā)病率和死亡率均居于所有癌癥的首位[2]，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占其中約85%。腦是肺癌最常見的遠處轉移部位之一，肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1～2月[3]。10%～15%的非小細胞肺癌患者在初診時已出現(xiàn)腦轉移，引起各類神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[4]，24%～44%的晚期NSCLC患者出現(xiàn)腦轉移，并且與腫瘤驅動基因陰性相比，驅動基因陽性更易發(fā)生腦轉移[5]。用于治療NSCLC腦轉移的方法如手術、放療和化療常導致患者神經(jīng)認知功能損傷[3]，而分子靶向治療作為目前驅動基因陽性患者的主流治療藥物，顯示出較好療效。為臨床全面認識NSCLC腦轉移患者治療藥物，改善患者預后，本文對NSCLC腦轉移瘤全身化療、分子靶向治療和免疫治療等藥物治療進展進行綜述。

1 全身化療

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)和腦轉移瘤的自我保護機制是全身化療對于肺癌腦轉移療效不佳的原因。由于完整血腦屏障的存在，除了受體介導的細胞轉運，大分子和親水性的化療藥物難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時，血-腫瘤屏障中的“外排泵”能通過外排作用降低化療藥物的顱內濃度。但腦轉移瘤會破壞正常的血腦屏障[6]，研究顯示當腦轉移瘤直徑超過1～2 mm時，血腦屏障就會在結構和功能上受損，在診斷肉眼可見的較大腦轉移瘤時，臨床觀察到造影劑泄露亦可證明這一現(xiàn)象[7]。此外，放療可以在一定程度上破壞血腦屏障，增加其通透性，這表明化療藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可以達到一定治療濃度，發(fā)揮更大作用。甲氨蝶呤、阿糖胞苷等藥物聯(lián)用地塞米松曾以鞘內注射的方式用于治療NSCLC腦轉移，但療效不佳，目前已極少使用。針對NSCLC腦轉移瘤，順鉑、卡鉑等鉑類藥物聯(lián)用第三代細胞毒性類藥物治療可取得較好療效[8]。目前循證醫(yī)學證實有效的化療藥物主要包括培美曲塞、替莫唑胺和福莫司汀等。

1.1 培美曲塞

培美曲塞可以抑制腫瘤細胞的葉酸代謝過程，進而抑制核酸合成，導致細胞凋亡。一項納入350例NSCLC的Ⅲ期臨床試驗[9]結果顯示，在晚期NSCLC和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的患者中，相比單獨使用吉非替尼，培美曲塞(每3周500 mg/m2)與卡鉑、吉非替尼聯(lián)合使用后，患者的無進展生存期(progress free survival，PFS)顯著延長，從8個月增加至16個月，且患者總生存期(overall survival，OS)也延長了25%。而針對無癥狀的NSCLC腦轉移患者，Alsidawi等[10]的研究顯示培美曲塞(400 mg/m2)聯(lián)合鉑類藥物的方案可作為備選方案。He等[11]的研究也得出相似的結論(培美曲塞800 mg，順鉑120 mg，靜脈滴注，每3周1次)，無癥狀腦轉移NSCLC患者經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑治療2周后，原發(fā)病灶及腦轉移灶均取得部分緩解。綜上，培美曲塞在聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物及分子靶向藥物治療中均表現(xiàn)出良好效果，無論患者是否出現(xiàn)腦轉移相應癥狀，治療后病灶緩解，無進展生存期得以延長，故培美曲塞可以作為NSCLC腦轉移患者藥物聯(lián)合治療方案之一。

1.2 替莫唑胺

替莫唑胺是新型口服烷基化藥物，可通過血腦屏障，在體內自發(fā)快速降解，促使腫瘤細胞DNA分子烷基化，通過錯配和修復促使腫瘤細胞凋亡。同時，替莫唑胺屬于細胞周期非特異性藥物，可對不同階段的腫瘤細胞發(fā)揮作用，具有廣譜抗腫瘤活性，既往常用于腦膠質瘤及轉移性黑色素瘤的治療，近年在NSCLC腦轉移瘤治療中應用增加。一項Meta分析顯示，全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)聯(lián)用替莫唑胺的客觀緩解率(objective response rate，ORR)顯著高于單獨使用WBRT的患者，且不良反應小，患者耐受性良好[12]。一項Meta分析[13]證實，放療聯(lián)合替莫唑胺作為一線治療，腦轉移患者的ORR可以得到顯著提高。與培美曲塞相比，替莫唑胺與WBRT聯(lián)用可取得更好效果，在良好耐受的情況下延長患者生存時間，改善預后。

1.3 福莫司汀

福莫司汀是脂溶性較好的亞硝脲類藥物，也可通過血腦屏障，使腫瘤細胞的DNA發(fā)生烷基化，抑制其合成及降解，同時進一步影響腫瘤細胞蛋白質的合成與功能。Costa等[14]研究揭示了福莫司汀在挽救晚期NSCLC腦轉移患者中的積極作用。但與替莫唑胺相比，福莫司汀的遠期療效相對低，不良反應發(fā)生風險高[15]，在針對藥物治療方案選擇時，更傾向于替莫唑胺。

2 靶向治療

EGFR等基因突變情況與患者使用靶向藥物療效相關，故進行準確的基因檢測十分重要。Sanger測序法、實時熒光定量PCR法、微滴式數(shù)字PCR法及多重基因分型和高通量基因組分析等二代測序(next-generation sequencing，NGS)技術是較為常用的基因檢測方法，由此NSCLC的分子分型及其對應精準治療方案得以確定，靶向藥物憑借更佳的療效和更小的副反應成為標準治療藥物，NSCLC的治療走向“個體化”。EGFR突變頻率最高，約50%[16]，間變性淋巴瘤激酶融合基因(anaplastic lymphoma kinase，ALK)約5%[17]，此外還有成纖維細胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1)、磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)等。目前臨床上針對驅動基因靶向治療主要有EGFR和ALK抑制劑。

2.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一種靶向作用于細胞內酪氨酸信號通路的小分子物質，能競爭性結合EGFR胞內段的酪氨酸激酶磷酸化位點，阻斷配體激活EGFR，使細胞周期停滯在G1期，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長[18]。

2.1.1 第一代EGFR-TKI 代表藥物包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，在NSCLC腦轉移治療中取得了較好療效。一項共納入7項試驗，涉及622例NSCLC腦轉移患者的Meta分析結果顯示，相比單純WBRT或WBRT聯(lián)合化療，WBRT聯(lián)合吉非替尼/厄洛替尼治療能顯著提高有效率、疾病控制率、ORR和OS，且不良反應可耐受[19]。吉非替尼經(jīng)血腦屏障滲透率較低，血漿和腦脊液平均濃度分別為(491.8±184.2)μg/L和(6.2±4.6)μg/L，腦脊液-血漿藥物濃度平均比值為1.3%±0.7%[20]，但增加吉非替尼劑量可能導致T790M耐藥性突變增加。Tan等[21]研究結果顯示吉非替尼在腦轉移瘤中的抗腫瘤活性優(yōu)于厄洛替尼或伊可替尼(Icotinib)。董惠幸等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，納入的138例NSCLC腦轉移患者在接受第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺?治療后效果良好，總體中位PFS為10.0個月，OS為28.0月。總體來說，在第一代EGFR-TKI的代表藥物中，吉非替尼可能為一種較好的選擇，但第一代EGFR-TKI類藥物較低的血腦屏障透過率限制了其療效的發(fā)揮，為了在增加療效的同時減少T790M耐藥性突變，脈沖式給藥可能為一個較好的治療選擇。目前關于第一代EGFR-TKI聯(lián)合放射治療的研究較為有限，且僅有的研究結果也顯示患者PFS及OS無明顯改善，尚需要進一步研究。

2.1.2 第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI是不可逆非選擇性的ErbB受體家族阻斷劑，主要包括阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)等，與標準鉑類化療和第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI藥物療效更好，能顯著提高患者的PFS[23]。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6兩項研究[24]顯示，對NSCLC腦轉移患者，阿法替尼組較化療組的PFS明顯延長(LUX-Lung 3：11.1個月vs. 5.4個月；LUX-Lung 6：8.2個月vs.4.7個月)，阿法替尼組患者的ORR也顯著提高。Yang等[25]的Meta分析比較了吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼的療效，結果顯示，作為晚期鱗癌患者的二線治療，阿法替尼比厄洛替尼更有效。達克替尼治療NSCLC腦轉移的臨床數(shù)據(jù)很少，已有的數(shù)據(jù)證明達克替尼和阿法替尼具有相似的安全性[23]。在第二代EGFR-TKI類中關于阿法替尼的研究較多，相比一代EGFR-TKI具有更好的療效及安全性，但仍無法解決耐藥性突變的問題。

2.1.3 第三代EGFR-TKI 第一和第二代EGFR-TKI療效顯著，但存在2/3的腦轉移患者在用藥約1年后逐漸出現(xiàn)耐藥性，其中50%～60%針對EGFR-TKIs的耐藥和T790M突變相關[26]。目前認為第三代EGFR-TKI有效的抗癌策略是抗EGFR T790M突變，代表藥物是奧希替尼(AZD9291)。奧希替尼已被證明對EGFR-TKIs的敏感度突變和對EGFR-TKIs耐藥的T790M突變有效[27-29]。一項發(fā)表在新英格蘭雜志上的隨機Ⅲ期臨床試驗[30]共納入了419例T790M陽性的晚期NSCLC患者，按2∶1的比例分為口服奧希替尼(80 mg，每日一次)和靜脈注射培美曲塞(500 mg/m2)聯(lián)用卡鉑或順鉑兩組。奧希替尼組中位PFS的持續(xù)時間明顯長于鉑類藥物加培美曲塞組(10.1個月vs. 4.4個月)，ORR(71%)明顯優(yōu)于鉑類藥物加培美曲塞組(31%)。在一線EGFR-TKI治療期間病情進展的T790M陽性晚期NSCLC(包括有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的肺癌)患者中，奧希替尼的療效明顯高于鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞。但目前奧希替尼聯(lián)合放射治療腦轉移患者療效存在爭議，Xie等[31]的研究表明，病情進展的腦轉移NSCLC患者在開始使用奧希替尼前接受放療并不能延長患者治療失敗時間(time to treatment failure，TTF)、PFS或OS。總之，關于EGFR抑制劑聯(lián)合放療是否對EGFR突變患者有效的數(shù)據(jù)有限，因此，盡管該類靶向藥物對于NSCLC腦轉移患者的顱內療效取得了良好的初步結果，部分TKI類藥物可以一定程度提高顱內轉移瘤對放射治療的敏感度，但它們如何與放療和手術等傳統(tǒng)治療方法相適應，確定更為具體明確的適應證，仍是一個要積極研究的領域。

2.2 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑

存在ALK突變的患者約有50%發(fā)生腦轉移，風險明顯高于ALK野生型[32]。突變的ALK中，棘皮動物微管相關蛋白樣4(echinodem microtubule associated protein like 4，EML4)和ALK重排最為常見[33]。常用于臨床的間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor，ALK-TKI)有克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)等。

2.2.1 第一代ALK-TKI 克唑替尼是第一個被批準用于治療ALK陽性晚期NSCLC患者的藥物。PROFILE 1005[34]結果顯示患者經(jīng)化療病情進展后，接受克唑替尼單藥治療后有效率達到51%。PROFILE 1014[35]納入了343例患者，結果顯示克唑替尼組的ORR、中位PFS明顯高于培美曲塞聯(lián)合化療組。相比傳統(tǒng)化療藥物，克唑替尼是一個更好的選擇，但ALK激酶域二次突變導致大多數(shù)經(jīng)克唑替尼治療的患者會出現(xiàn)耐藥，以顱內病變進展最為常見，此時可考慮采用第二代、三代ALK-TKI進行進一步治療。

2.2.2 第二代ALK-TKI 色瑞替尼是克唑替尼耐藥或無法耐受時的治療選擇，其效價是克唑替尼的20倍，抗腫瘤效果明顯[36]。ASCEND-1試驗[37]結果顯示，在招募的246例病情進展的ALK陽性NSCLC患者中，不論先前是否采用克唑替尼治療，加用色瑞替尼均取得良好效果，未接受克唑替尼治療組療效優(yōu)于已接受克唑替尼治療組的患者，中位PFS為18.4個月vs. 6.9個月。ASCEND-4的Ⅲ期臨床試驗[38]結果顯示，對于存在腦轉移的NSCLC患者，相比化療，采用色瑞替尼治療有較高的顱內緩解率(46.3%vs.21.2%)，同時延長了患者的PFS(10.7個月vs. 6.7個月)。艾樂替尼(Alectinib)作為第二代ALK-TKI，具有高度選擇性，Tamura等[39]的研究表明艾樂替尼可阻斷導致克唑替尼耐藥的L1196M突變，在ALK陽性的NSCLC治療中對全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有較好療效。一項納入303例患者的Ⅲ期臨床實驗[40]證實，在未治療的ALK陽性NSCLC中，無論EML4-ALK變異如何，艾樂替尼均顯示出優(yōu)于克唑替尼的PFS(34.8個月vs. 10.9個月)，且艾樂替尼的安全性優(yōu)于克唑替尼。由此，第二代ALK-TKI是一代藥物治療后產生耐藥性突變的一個良好選擇，艾樂替尼具有更優(yōu)的安全性和治療效果。

2.2.3 第三代ALK-TKI 勞拉替尼是第三代ALK-TKI，血腦屏障透過率達63.0%～94.0%，在腦脊液中血藥濃度高[41]。Zou等[42]的研究證明，勞拉替尼對所有已知的臨床獲得性ALK突變(包括高度耐藥的G1202R突變體)均顯示出優(yōu)越的效力，尤其是對于使用ALK抑制劑后繼發(fā)ALK激酶結構域突變或ALK驅動腦轉移復發(fā)的NSCLC患者。此外Shaw等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，對克唑替尼耐藥的NSCLC患者經(jīng)勞拉替尼接力治療后再次出現(xiàn)對克唑替尼敏感的現(xiàn)象。布加替尼(BrigatiIlib)也常用于克唑替尼耐藥的接力治療，一項隨機多中心Ⅱ 期試驗[44]發(fā)現(xiàn)，克唑替尼耐藥的NSCLC患者經(jīng)布加替尼接力治療后，低劑量和高劑量組患者的全身和顱內腫瘤反應率均顯著增加，顱內緩解率為42%vs. 67%，中位PFS為9.2個月vs.12.9個月。就目前而言，第三代ALK-TKI是所有已知的臨床獲得性ALK突變治療的最終選擇，在展示優(yōu)越治療效果的同時還可恢復耐藥患者對治療藥物的敏感度，部分ALK-TKIs，如洛普替尼、恩曲替尼等尚在進行臨床試驗，以期獲得更好療效與安全性的實驗結果。

3 抗血管生成治療

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以誘導新生血管形成，改變血管通透性，通過影響腫瘤細胞的血供而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.1 貝伐單抗

貝伐單抗(Bevizumab)是一種VEGF的重組單克隆抗體，被證明是一種化學增敏劑，可通過空間阻斷其與VEGF受體的結合來中和VEGF的生物學活性，減少腫瘤新生血管和提高藥物穿透性，進而提高對化療的反應率。一項回顧性研究[45]顯示，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物可顯著改善晚期腺癌、NSCLC和腦轉移患者的臨床預后。Jiang等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，在納入的208例EGFR突變的NSCLC患者中，相比單獨使用EGFR-TKIs，貝伐單抗聯(lián)用EGFR-TKIs組患者的PFS和OS均得到顯著延長。相比聯(lián)合培美曲塞及鉑類藥物，貝伐單抗聯(lián)合EGFR-TKIs可能為EGFR突變的NSCLC患者帶來更多獲益，但仍需更多大規(guī)模的前瞻性研究加以證實。

3.2 安羅替尼

安羅替尼(Anlotinib)作為一種小分子多靶點TKI，能夠抑制VEGF受體2-3、血小板源性生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體等多個位點，同時抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖，是我國自主研發(fā)的針對肺癌的新藥，也是唯一單藥口服發(fā)揮療效的抗腫瘤血管藥物[47]。關于一項Ⅲ期隨機對照研究的事后分析[48]表明，與安慰劑組相比，接受安洛替尼治療的腦轉移患者的顱內病灶客觀有效率為14.3%，疾病控制率為85.7%，安洛替尼也與顱內病變進展時間(time to brain progression，TTBP)延長相關。Wu等[49]的研究表明，安羅替尼也可改善腦轉移灶及立體定向放療帶來的腦水腫。

3.3 重組人血管內皮抑制素

重組人血管內皮抑制素(recombinant human endostatin)即恩度，通過抑制VEGF表達來抑制內皮細胞增殖和遷移，誘導內皮細胞凋亡，最終抑制腫瘤血管生成。在Jiang等[50]的研究中，80例NSCLC腦轉移的患者被隨機分為放療組和恩度聯(lián)合放療組，與單純放療相比，聯(lián)合組腦水腫明顯減輕(P=0.003)，且對VEGFR2陽性的腫瘤有較好的近期療效。趙永利等[51]的研究顯示，用恩度治療非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移患者1周后，在所產生的特定時間窗內使用全腦放療至30 Gy后，可最大化增加血腦屏障的通透性。恩度在具有良好安全性的情況下，聯(lián)用WBRT不僅可減輕腦水腫程度，減輕患者不良反應，還可提高化療藥物的腦脊液濃度，增加其療效，為患者帶來更多獲益。

4 免疫治療

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)針對程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)、細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等位點發(fā)揮其療效，抗腫瘤的作用機制是抑制免疫檢查點的活性，從而改變腫瘤微環(huán)境，重新激活T細胞對腫瘤細胞的免疫應答效力[52]。目前，主要選擇PD-1/PDL-1抑制劑對NSCLC 腦轉移患者進行免疫治療。當前得到批準的藥物有PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和PD-L1抑制劑德瓦魯單抗(Durvalumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)以及Avelumab。

意大利一項采取納武單抗治療非鱗狀NSCLC患者的研究顯示[53]，納入的409例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的患者經(jīng)過治療有4例完全緩解，69例部分緩解，中位PFS達到3個月，中位OS達到8.6個月，表明接受納武單抗治療對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移患者可能有潛在益處。一項Ⅲ期臨床試驗[54]結果顯示，經(jīng)帕博利珠單抗單藥首次治療或既往治療的晚期NSCLC患者具有持久的抗腫瘤活性和較高的5年生存率(15.5%～23.2%)，且患者可耐受，遲發(fā)或新發(fā)毒性證據(jù)極少，長期安全性好。KEYNOTE 001/010/024/042四項研究匯總分析[55]顯示，對于PD-L1陽性NSCLC患者，帕博利珠單抗單藥治療腦轉移療效良好。與化療相比，無論采取單藥還是聯(lián)合治療，使用帕博利珠單抗進行免疫治療都能取得良好效果。但Martin等[56]納入了480例患者(294例NSCLC、145例黑色素瘤和41例腎細胞瘤)的回顧性研究顯示，115例(38例NSCLC)聯(lián)用ICIs(帕博利珠單抗、納武單抗和伊匹單抗)的腦轉移患者在接受立體定向放療(stereotactic radiotherapy，SRT)后出現(xiàn)了不良反應，患者的腦壞死發(fā)生率高(23/115，20.0%vs.25/365，6.8%)，且與聯(lián)用的免疫治療明確相關，提示在聯(lián)合免疫治療和放射治療時，需警惕患者腦遲發(fā)性壞死發(fā)生的可能性。

免疫治療給NSCLC腦轉移患者的治療帶來新的希望，但同樣存在與免疫治療明確相關的不良事件，如腦壞死，且免疫治療僅對部分患者產生良好療效和安全性，因此治療人群的選擇、聯(lián)合治療的時機和方式等仍需要進一步的探索，以期獲得更合理的聯(lián)合免疫治療與放療、化療等治療的方案，完善最佳治療模式，使患者受益。

5 總結

NSCLC腦轉移患者預后較差，傳統(tǒng)化療藥物常因血腦屏障和腫瘤自我保護機制的存在而難以發(fā)揮其療效。新一代的靶向藥物已經(jīng)在此方面取得了進步，患者的PFS和OS等得以延長，生活質量得到提高，但總體獲益仍有限。隨著基因測序技術的發(fā)展，腫瘤治療進入精準治療時代，靶向藥物將發(fā)揮更大作用。此外，免疫治療為患者提供了新的治療希望。預計未來隨著新療法的發(fā)展，需要研究比較化療、靶向治療、免疫治療、放療等多領域聯(lián)合治療的療效、時機和具體方法，明確治療相關不良事件以及治療適應證，正確選擇治療人群，以期取得最佳的治療策略。