炎癥因子與妊娠期糖尿病的關(guān)系

王 甜，吳勝軍，高海燕，趙宗霞

（西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科1，內(nèi)分泌科2，陜西 西安 710038）

妊娠期間的糖尿病包括兩種情況，一種是孕前糖尿?。╬regestational diabetes mellitus，PGDM）的基礎(chǔ)上合并妊娠，稱為糖尿病合并妊娠。另一種為妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現(xiàn)的血糖異常，稱為妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）。孕期90%以上的糖尿病為GDM[1]。近年來臨床巨大兒的發(fā)病率逐年上升，GDM的發(fā)病率也隨之增加[2]。調(diào)查顯示，GDM 世界患病率約為14%[3]，我國(guó)約為23.6%[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)[5]，GDM 患者在妊娠期間妊娠高血壓、先兆子癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，并且羊水過多可能增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至發(fā)展為2 型糖尿病，嚴(yán)重危害母兒健康。因此，早期預(yù)測(cè)對(duì)于降低GDM的發(fā)生具有重要意義。現(xiàn)階段GDM的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為主要是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引起。促使“慢性炎癥”與IR 關(guān)系的研究也廣泛開展。妊娠早期炎癥因子預(yù)測(cè)GDM 一直是產(chǎn)科關(guān)注的熱點(diǎn)。本文現(xiàn)將炎癥因子與GDM的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為今后GDM的進(jìn)一步探索提供借鑒和參考。

1 妊娠期炎癥因子引起GDM 可能的機(jī)制

隨著孕婦孕周的增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)于葡萄糖的需求也在增加，孕婦體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗，并且胰島素分泌表現(xiàn)相對(duì)性不足，進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致GDM的發(fā)生。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GDM的發(fā)生與IR 和胰島β 細(xì)胞的功能障礙相關(guān)[6]。有學(xué)者提出慢性炎癥是引起IR，進(jìn)一步導(dǎo)致GDM 發(fā)生的重要原因[7]。1993年報(bào)道的炎癥因子表達(dá)與IR的關(guān)系引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者密切的關(guān)注。近幾年，Rehman K 等[8]對(duì)其進(jìn)行了研究，證明炎癥因子是IR的“啟動(dòng)子”。炎癥因子引起GDM 可能的機(jī)制包括：①炎癥可能通過炎癥細(xì)胞/分子對(duì)脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)和代謝的自分泌作用，以及脂肪組織分泌的炎癥分子（脂肪因子）對(duì)其他組織（特別是骨骼肌和肝臟）胰島素敏感性的內(nèi)分泌作用，促進(jìn)局部和全身IR[9]；②炎癥因子抑制了胰島素受體酶的活性，使得受體底物磷酸化，從而氧化應(yīng)激反應(yīng)，結(jié)果引起了內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，繼而引起了IR[10]。炎癥與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的關(guān)系十分復(fù)雜。總之，在炎癥狀態(tài)下，一些免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生許多細(xì)胞因子來影響各個(gè)通路上的中間體，進(jìn)一步抑制胰島素信號(hào)，從而發(fā)生IR。

2 妊娠早期炎癥因子預(yù)測(cè)GDM

2.1 白細(xì)胞介素-6（IL-6）IL-6 在機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用，它由被活化的單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等形成，主要是介導(dǎo)免疫反應(yīng)過程中的免疫應(yīng)答，并在全身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，加速細(xì)胞凋亡，加重GDM 等作用。研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，IL-6 與GDM的關(guān)系是通過IKKβ/NF-κB 炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路激活相關(guān)氨基酸激酶，阻礙胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR，影響胰島功能，引起機(jī)體血糖水平升高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孕早期IL-6 水平與GDM 孕婦的IR 相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)GDM的重要指標(biāo)[13，14]。劉明其等[15]的研究納入了GDM 發(fā)生不良妊娠期結(jié)局與從未發(fā)生不良妊娠結(jié)局患者，發(fā)現(xiàn)IL-6 對(duì)妊娠期糖尿病患者胎兒的妊娠結(jié)局也有預(yù)測(cè)作用。因此，在臨床中應(yīng)該密切關(guān)注患者IL-6的變化，以期盡早發(fā)現(xiàn)及診斷，避免對(duì)母嬰的不良危害。

2.2 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α 由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是重要的炎癥因子，并參與某些自身免疫病的病理?yè)p傷[16]。TNF-α 通過與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合對(duì)胰島素受體磷酸化及激酶活性產(chǎn)生影響，進(jìn)而干擾胰島素受體信號(hào)傳遞，造成血糖代謝異常，進(jìn)而誘導(dǎo)IR[17]；TNF-α 也能夠通過抑制脂肪細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加強(qiáng)IR 作用[18]。胡可佳等[19]發(fā)現(xiàn)GDM 患者TNF-α 明顯較健康孕婦高，考慮其可能與GDM 發(fā)生有關(guān)。張凡凡等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，GDM 孕婦血清TNF-α 水平異常升高，且與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）值呈正相關(guān)，進(jìn)行多因素分析后顯示TNF-α 是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提示血清TNF-α 水平與患者IR間關(guān)系密切。

2.3 C 反應(yīng)蛋白（CRP）與超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）CRP 是機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)，血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)（急性蛋白），可以激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用，從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞，在機(jī)體的天然免疫過程中發(fā)揮重要的保護(hù)作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)[16，19]，GDM組的CRP 明顯高于健康孕婦，說明GDM組患者存在明顯的炎癥反應(yīng)。但也有一些國(guó)外學(xué)者提出CRP的水平受妊娠期體重指數(shù)的影響[20]，通過調(diào)整體重指數(shù)，CRP 與GDM 之間的相關(guān)性可能顯著減弱，CRP 在預(yù)測(cè)GDM 方面的可靠度不佳。因此妊娠早期僅靠CRP 來預(yù)測(cè)GDM 有一定的局限性。

hs-CRP 作為非特異性炎癥的敏感指標(biāo)，主要通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，使胰島素受體底物磷酸化，造成機(jī)體物質(zhì)代謝紊亂，從而加重IR[18]。臨床上關(guān)于hs-CRP的研究較多，大多是在早孕期進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM[21，22]。有研究顯示[21]，高水平的hs-CRP 是GDM的危險(xiǎn)因素，hs-CRP 診斷GDM的靈敏度為62.3%、特異度為73.1%，但單獨(dú)預(yù)測(cè)靈敏度及特異度均不如聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)果更加高。因此早孕期CRP 可作為GDM 發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合預(yù)測(cè)效果更佳。

2.4 白細(xì)胞（WBC）WBC 是反映機(jī)體內(nèi)炎癥狀況的常用指標(biāo)，可以引起機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)[23]。Mac-Marcjanek K 等[24]發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞水平與IR 指數(shù)呈正相關(guān)，WBC 水平是引起GDM的危險(xiǎn)因素之一，可以作為GDM的預(yù)測(cè)指標(biāo)；研究顯示[25-27]，WBC 是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且便于檢查。但是Gorar S 等[28]對(duì)269 名孕婦進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，WBC 與GDM 并無(wú)明顯的相關(guān)性，考慮可能與樣本量、種族等相關(guān)因素有關(guān)。因此，關(guān)于WBC 根據(jù)不同的調(diào)查人群可以發(fā)現(xiàn)不同的研究結(jié)果，依然需要在臨床數(shù)據(jù)收集時(shí)嚴(yán)格控制篩查標(biāo)準(zhǔn)、擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步深入性的前瞻性研究、多研究中心收集等，使研究數(shù)據(jù)更具有可靠性，從而有效檢驗(yàn)早孕期WBC 對(duì)于GDM的預(yù)測(cè)能力。

2.5 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）NLR 用中性粒細(xì)胞的數(shù)量除以淋巴細(xì)胞的數(shù)量計(jì)算，其中中性粒細(xì)胞主要反映機(jī)體的非特異性炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞體現(xiàn)獲得性免疫，主要通過免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，因此NLR 可作為一種新型的炎癥因子。NLR 是最常用的標(biāo)記物之一，NLR 與幾種癌癥的低生存率有關(guān)，包括胃腸道和卵巢癌等[29，30]，還具有臨床易收集、價(jià)格低、較穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)；對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠心病的嚴(yán)重程度及預(yù)后有預(yù)測(cè)作用[31，32]。有研究顯示[33，34]，NLR 是GDM 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，可作為GDM的預(yù)測(cè)因子，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。凌思思等[35]研究表明，妊娠早期WBC、NEU、NLR、CRP、IL-6 水平對(duì)GDM 發(fā)生的ROC 曲線下面積均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.01）；Logistic 回歸分析顯示，NEU、IL-6、CRP 水平是發(fā)生GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.643、6.843、2.267，P＜0.05）；Sarg?n MA 等[36]收集了762 例患者的臨床數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)NLR 與GDM的相關(guān)性。出現(xiàn)此種結(jié)果可能與多方面的原因有關(guān)，比如樣本量、種族等情況，因此需要更多的研究來驗(yàn)證其對(duì)GDM的早孕期預(yù)測(cè)作用。

2.6 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞與GDM 之間的關(guān)系近幾年才被廣大學(xué)者關(guān)注到。WBC 計(jì)數(shù)在很大程度上等于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的總和，NLR是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。GDM 與2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制均為IR 或胰島素進(jìn)行性分泌不足，有研究認(rèn)為[37]先天性免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期激活會(huì)損害胰島素的分泌和作用，這證明先天性免疫細(xì)胞在糖尿病的發(fā)生過程中的重要作用。比如Sun T等[38]納入1412 位研究對(duì)象后發(fā)現(xiàn)，妊娠早期中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)優(yōu)于WBC 計(jì)數(shù)和NLR，是GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并且顯示出更好的GDM 診斷預(yù)測(cè)性，由于淋巴細(xì)胞沒有差異，可能會(huì)減弱中性粒細(xì)胞對(duì)GDM的影響，所以WBC 計(jì)數(shù)和NLR 在GDM的發(fā)生和結(jié)局中的作用不如中性粒細(xì)胞。但是，關(guān)于中性粒細(xì)胞與GDM的具體機(jī)制尚不清楚并且相關(guān)研究較少。因此，臨床上還需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證兩者的關(guān)系。

3 總結(jié)與展望

妊娠早期炎癥因子對(duì)GDM的早期預(yù)測(cè)有一定的臨床基礎(chǔ)，但目前由于GDM的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確以及GDM 患者炎癥指標(biāo)的參考值范圍也未統(tǒng)一，這為今后的研究指明了方向。首先關(guān)于GDM與炎癥因子的關(guān)系需要從理論研究與臨床檢驗(yàn)等多方面進(jìn)行驗(yàn)證。然后由于近些年來關(guān)于疾病的預(yù)測(cè)模型一直是大家研究的熱點(diǎn)，它能夠高效快捷的幫助臨床醫(yī)生對(duì)有關(guān)疾病進(jìn)行臨床診斷，同時(shí)對(duì)于孕婦及胎兒健康也具有重要作用，可以做到疾病二級(jí)預(yù)防，即早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。因此炎癥因子的研究能為之后GDM 有效預(yù)測(cè)模型的建立奠定切實(shí)可行的基礎(chǔ)。最后關(guān)于炎癥因子對(duì)GDM 患者胎兒不良結(jié)局的關(guān)注較少，而這方面的研究在臨床上是具有重要意義的。它可以盡早幫助判斷是否需要對(duì)孕婦進(jìn)行早期干預(yù)，從而確保母嬰安全。