NCCN臨床實踐指南：前列腺癌(2022.V2)更新解讀

林琦 孔家瑾 陳偉

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，根據(jù)WHO2018年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在世界范圍內，其發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第2位。在美國，前列腺癌的發(fā)病率居男性惡性腫瘤的首位，死亡率居男性惡性腫瘤的第2位[1]。前列腺癌發(fā)病率與年齡密切相關，隨著年齡的增長，50歲以上發(fā)病率呈指數(shù)增加，70歲以上前列腺癌發(fā)病率已超過膀胱腫瘤,位居男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤第1位[2]。前列腺癌的發(fā)病率具有顯著的地域和種族差異，美國、北歐和西歐、澳大利亞和新西蘭等國家是高發(fā)地區(qū)，亞洲和北非等地區(qū)相對低發(fā)[1]。亞洲前列腺癌的發(fā)病率和死亡率遠低于歐美國家，但近年來呈現(xiàn)明顯上升趨勢[3-4]。中國是前列腺癌發(fā)病率及死亡率較低的國家之一，隨著我國人均壽命的延長，近年來其發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)快速增長趨勢[5-6]。此外，我國前列腺癌的發(fā)病呈現(xiàn)顯著的地域差別，長三角、珠三角地區(qū)以及港、臺地區(qū)等大城市為前列腺癌高發(fā)區(qū)域，廣大農村地區(qū)前列腺癌發(fā)病率較低，具有明顯的城鄉(xiāng)差異性[7-8]。2021年11月，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)制訂的2022年V2版《NCCN前列腺癌臨床實踐指南》(以下簡稱為《指南》)更新，與V1版《指南》相比，此次更新要點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：對前列腺癌初始危險分層的修改，強調多參數(shù)磁共振和分子分析在前列腺癌主動監(jiān)測中的作用，強調PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MR對于腫瘤分期的作用，對于mCRPC的精準診斷和免疫治療的修改。

一、在臨床上局限性疾病的初始危險分層和分期檢查上做出了一定修改

首先講V1版《指南》標題里的“影像”改為“額外評估”，同時，在各個危險分層里做出了一定的修改。

1.在極低危組分組因素里：V2版《指南》刪去了cT1c。

2.在低危組分組因素里：V2版《指南》將分期修改為cT1-cT2a。

3.在具備有利條件的中危分組里：V2版《指南》將額外評估里的“骨成像、盆腔±腹部成像”的相關內容全部刪去，并在修改后僅推薦有意愿主動檢測的病人完善：mpMRI±再次活檢±分子腫瘤分析。但是在V2版《指南》中較V1版《指南》的更新處仍然寫著“推薦有意愿主動檢測的病人完善：再次活檢±m(xù)pMRI”。這顯然是V1版《指南》較之前版本的更新內容。這或許是《指南》一年內更新多版引起的疏忽。

4.在具備不利條件的中危分組里：V2版《指南》把額外評估的內容與高危以及極高危分組相統(tǒng)一，均推薦完善骨和軟組織成像。

5.在高危和極高危分組因素里：V2版《指南》將“cT3a或其他因素”修正入高危分組，而“cT3b-cT4”修正入極高危分組。

6.V2版《指南》也同樣聚焦在近年來比較熱門的PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MR上?！吨改稀吩谀_注里指出，由于PSMA-PET在靈敏性和特異性上比傳統(tǒng)影像學(CT、MR)更占優(yōu)勢[9-15]，PSMA-PET可以作為一線影像學診療工具，無需在PSMA-PET之前完善傳統(tǒng)影像。

二、在主動檢測上做出了較大的改動

更加注重多參數(shù)磁共振(mpMRI)、分子分析在局限性前列腺癌病人主動監(jiān)測中的作用。

1.對于選擇主動監(jiān)測的極低危病人，新老指南有不同的推薦。由于Kornberg等[16]的研究證實了在多參數(shù)磁共振(mpMRI)上出現(xiàn)為PI-RADS 4-5分的結節(jié)會增加組織病理學進展的可能性。所以V2版《指南》更加推薦此前未完善mpMRI的病人采用mpMRI±再次活檢的方式以進一步確診，并且要求在首次活檢1～2年內再次接受確定性的活檢。而在V1版《指南》中則更推崇再次活檢±m(xù)pMRI的方式。

2.對于選擇主動監(jiān)測的低危病人，V2版《指南》推薦在mpMRI±再次活檢的模式上±分子腫瘤分析。并新增腳注：專家小組認識到，在低危人群中存在異質性。一些因素可能會導致重新分類的腫瘤評分升高，包括高PSA密度、大于等于3針以上的陽性結果、高基因組風險(基于組織的分子腫瘤分析)，和(或)已知的BRCA2胚系突變。在其中一些病例中，基于與病人共同的決策，可能更傾向于采用根治性前列腺切除術或前列腺放射治療的前期治療。

3.對于選擇主動檢測的具備有利因素的中危病人，V2版《指南》同樣推薦在mpMRI±再次活檢的模式上±分子腫瘤分析。并新增腳注：對與Gleason 4占比低、低腫瘤體積、低PSA密度和(或)低基因組風險(基于組織的分子腫瘤分析)的有利中危病人，應尤其考慮主動監(jiān)測。值得關注的是，雖然對低危及具有有利因素的中危病人均推薦分子腫瘤分析。有研究表明，分子腫瘤分析不能獨立預測主動監(jiān)測隊列病人的病理分級升階[17]。

三、極高危及區(qū)域危險組診療的更新

V2版《指南》在較V1版《指南》更新內容對比處寫明“在極高危病人的初始治療里新增推薦：EBRT+ADT(2年)+阿比特龍(僅適用于極高風險)”，“區(qū)域和轉移風險組”標題刪除，改為區(qū)域風險組(任意T、N1、M0)。同時在區(qū)域風險組的治療里新增：RP+PLND配合輔助治療。然而如果再次翻閱V1版《指南》，這些更新早在V1版《指南》中已然完成。這同樣是《指南》更新后并未將“更新對比”這塊內容也做出相應的更新所致。故此，在翻閱指南時，我們更加推薦直接閱讀指南，對《指南》所記敘的“指南更新”可抱有一定的質疑態(tài)度。

四、mCPSC方面無較大更新

五、mCRPC方面

本次《指南》在mCRPC上的更新將重點放在了精準診斷和免疫治療上。這兩者具有內在聯(lián)系。

老版《指南》已經指出所有進展至mCRPC的病人都應該完善對轉移部位的活檢，以進一步明確組織學類型的成分是否發(fā)生改變，尤其是明確是否存在小細胞/神經內分泌前列腺癌。此外，老版《指南》建議所有mCRPC病人均需完善微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI/dMMR)的檢測以及同源重組基因突變(HRRm)的檢測。在此基礎上，新版《指南》新增建議所有病人完善腫瘤突變負荷(TMB)的檢測。

眾所周知，如存在小細胞/神經內分泌前列腺癌，需參考肺小細胞癌的診療方式。新版《指南》同時在mCRPC的小細胞/神經內分泌前列腺癌組一線治療中新增了卡巴他賽+卡鉑聯(lián)合治療。

在前列腺癌免疫治療方面，帕博利珠單抗一直是先行者。KEYNOTE-199是一項多隊列、開放標簽Ⅱ期研究，研究對象為258例mCRPC病人，既往曾接受多西他賽和至少一種新型內分泌治療，意在評估無論MSI狀態(tài)的病人的帕博利珠單抗的有效性[18]。雖然從結果來看，隊列1～3為帕博利珠單抗單藥治療組，帕博利珠單抗的ORR并不盡如人意，但是也同樣驚奇地發(fā)現(xiàn)起效病人的維持時間可長達驚人的21.8個月。KEYNOTE-199研究的隊列4和隊列5針對既往接受恩扎盧胺治療失敗、并且未接受過多西他賽化療的病人。隊列4為具有可測量病灶病人，隊列5為單純骨轉移病人，均接受帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺治療。結果顯示，隊列4的ORR為12%，隊列4和5的PSA緩解率分別為16%和9%，中位rPFS為4.2個月和4.4個月，中位OS分別為17.6個月和20.8個月。與此同時，KEYNOTE-365探究了帕博利珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑/多西他賽/恩扎盧胺/阿比特龍在mCRPC后線治療中的有效性[19]。同樣的在隊列C，即帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺組取得了不錯的結果[20]，整體病人的PSA緩解率為21.8%；在可測量病灶中，ORR為12%，DCR為32.0%；非可測量病灶的DCR為36.4%。整組病人的rPFS為6.1個月，OS為20.4個月。另外在KEYNOTE-199的隊列4、5中，探究了TMB的作用，結果顯示TMB與DCR呈顯著相關(P=0.03)，且與PSA應答呈正相關(P=0.08)。故新版《指南》新增，對于既往通過多西他賽和(或)新型內分泌治療后進展的mCRPC病人，如存在MSI-H或dMMR或TMB≥10 kmut/Mb，推薦使用帕博利珠單抗作為后續(xù)全身治療方案。雖然《指南》在討論中并未提及為何將TMB≥10 mut/Mb新增入篩選標準，或許KEYNOTE-199的隊列4、5的研究結果是其中的緣由之一。

隨著對前列腺癌免疫治療的不斷探索，KEYNOTE-991甚至已經開始探究帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺在mHSPC病人中的作用，既往前列腺癌作為“冷”腫瘤的認知可能會有所改善。

六、總結

綜上所述，2022年V2版《NCCN前列腺癌臨床實踐指南》在原V1版《指南》的基礎上對臨床上局限性疾病的初始危險分層做出了一定修改，更加注重mpMRI和分子分析用于局限性前列腺癌病人的主動檢測，更加強調PSMA-PET在分期檢查上可以作為一線影像學診療工具，對mCRPC的精準診斷和免疫治療方面進行調整與補充，以進一步指導臨床上更為精準、個體化的治療方案。但是也需同時看到它存在“更新比較”相對滯后、部分更新未列舉證據(jù)等缺陷，閱讀時需去蕪存菁。