銀屑病并發(fā)眼部損害的研究進展

盧家興， 陳昭

1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚風(fēng)濕免疫科，重慶 400037；2.唐山工人醫(yī)院皮膚科，河北 唐山 063000

銀屑病是臨床常見皮膚疾病之一，是一種由免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性的慢性炎性反應(yīng)疾病[1-3]。長期以來，銀屑病一直被認(rèn)為是一種只影響皮膚和指甲的疾病，但最近研究表明，其是一種涉及多個器官的炎癥性疾病[4-5]，可以累及皮膚以外的其他系統(tǒng)，包括：心血管、代謝、腦血管、關(guān)節(jié)、肝臟、自身免疫和眼部損傷等[6]。據(jù)報道，10%～15%的斑塊型銀屑病患者合并眼部損害，但在臨床工作中，皮膚科醫(yī)生經(jīng)常忽略銀屑病與其并發(fā)的眼部損害之間的聯(lián)系[7-8]。本文主要就銀屑病并發(fā)眼部損害的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療進行綜述。

1 病因?qū)W與發(fā)病機制

銀屑病并發(fā)的眼部損害主要發(fā)生在眼瞼、結(jié)膜，大多早于銀屑病的皮膚改變，且在男性中更為常見。銀屑病并發(fā)眼部損害的主要發(fā)病機制主要包括三方面：①銀屑病斑塊直接累及眼睛，銀屑病皮損處的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤明顯，尤其是樹突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，誘導(dǎo)活化γδ T細(xì)胞和Th17細(xì)胞[9-10]，并釋放IL-17、IL-22、IL-6 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 等細(xì)胞因子，這些炎癥因子作用于眼睛引起眼部的損害。這些炎性因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致一系列的銀屑病病理改變。同時IL-23/Th17的正反饋循環(huán)[9，11-12]，使得銀屑病的炎性病變過程放大，加劇了銀屑病病情。②銀屑病相關(guān)免疫介導(dǎo)的炎癥過程(共同的遺傳易感性)引起眼部損害。銀屑病與 T 淋巴細(xì)胞功能異常有關(guān)，主要依賴于IL-23/Th17通路介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而引起眼部的非特異性炎癥。銀屑病患者可發(fā)生瞼板腺功能不全或梗阻，眼前節(jié)病變和淚膜改變，視網(wǎng)膜電生理功能較正常人群明顯受損[13]，雙眼的Schirmer和TBUT測試的平均值顯著降低。關(guān)節(jié)型銀屑病患者的干眼癥和視覺功能異常[14-15]，關(guān)節(jié)病型銀屑病或膿皰型銀屑病患者最易發(fā)生葡萄膜炎。值得一提的是，結(jié)膜改變、淚膜改變和瞼板腺功能不全等原發(fā)性病因可加重銀屑病患者的眼部并發(fā)癥。③在銀屑病治療過程中，口服藥物及光療可能引起眼部的損害，而具體發(fā)病機制暫不明確。口服維A酸藥物、甲氨蝶呤以及相關(guān)生物制劑等可能導(dǎo)致銀屑病患者眼部并發(fā)癥的發(fā)生。在銀屑病的物理治療中，光療可偶發(fā)性引起銀屑病眼內(nèi)炎性疾病，可能與銀屑病患者光療時眼部在紫外線的照射下產(chǎn)生了光化學(xué)變化有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 眼瞼炎

眼瞼炎是銀屑病最常被發(fā)現(xiàn)的眼部并發(fā)癥，是一種非特異性的眼瞼刺激，2.3%～7%的銀屑病患者可發(fā)生。主要表現(xiàn)為異物感、燒灼發(fā)癢、眼瞼水腫充血等不適。銀屑病斑塊一般出現(xiàn)在眼瞼和眼瞼邊緣[16-17]，眼瞼上的銀屑病病灶可能表現(xiàn)為眼瞼紅腫或睫毛上覆蓋鱗屑。眼瞼炎的慢性刺激可導(dǎo)致眼瞼外翻、倒睫、馬達(dá)羅氏征，甚至視力障礙。瞼板腺功能不全在銀屑病患者中有增加的趨勢，這與后瞼緣炎有關(guān)。銀屑病患者的 Schirmer Ⅰ測試評分顯著降低(MD，-2.80；95%CI，-4.07～-1.52)，淚膜破裂時間較短(MD，-4.12；95%CI，-5.22～-3.02)，以及與對照組相比，眼表疾病指數(shù)更高(MD，20.15；95%CI，6.24～34.05；P<0.01)[18]。在銀屑病患者中，淚膜破裂時間、淚膜穩(wěn)定性、瞼板腺功能較低，堵塞幾率和厚度指數(shù)較高，但瞼板腺分泌物量正常，這可能與上皮細(xì)胞更替速度增加，隨后細(xì)胞凋亡脫落致瞼板管機械性堵塞有關(guān)。另外，部分銀屑病患者的眼瞼可出現(xiàn)膿皰性皮損，還可同時伴有Sj-gren綜合征，表現(xiàn)為眼瞼水腫和結(jié)膜炎，在眼瞼邊緣出現(xiàn)局灶性無菌性角膜浸潤和點狀上皮角化。銀屑病患者合并眼瞼損害同時出現(xiàn)面部皮損，則提示病情處于嚴(yán)重階段。

2.2 慢性非特異性結(jié)膜炎

慢性非特異性結(jié)膜炎是一種銀屑病最常見的結(jié)膜炎，表現(xiàn)為紅腫、流淚、結(jié)膜充血水腫。皮損為眼瞼結(jié)膜上的界限清楚的黃紅色斑塊，也可發(fā)生在眼瞼邊緣或眼瞼邊緣以外的地方。慢性瘢痕性結(jié)膜炎還可導(dǎo)致發(fā)紅、異物感、結(jié)膜穹窿縮短、眼瞼與球結(jié)膜粘連(瞼球粘連)、倒睫(睫毛方向錯誤)、眼瞼內(nèi)翻(眼瞼結(jié)膜纖維化導(dǎo)致眼瞼內(nèi)翻)[19-20]。

2.3 干眼癥

銀屑病患者干眼癥的發(fā)病率高達(dá)18%，薈萃分析顯示干眼病和銀屑病之間存在顯著關(guān)聯(lián)(OR，8.49；95%CI，3.34～21.58)[18]，表現(xiàn)為異物感、灼熱、發(fā)紅、畏光、視力模糊、淚膜減少、淚膜破裂時間縮短、角膜和結(jié)膜熒光染色。干眼癥的發(fā)病與銀屑病患者的自身免疫紊亂相關(guān)，T細(xì)胞浸潤眼部，分泌炎性細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致眼表上皮細(xì)胞鱗狀化生，杯狀細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致淚腺分泌的水分減少。在組織病理學(xué)上結(jié)膜部位的角質(zhì)形成細(xì)胞分化不全與銀屑病皮膚中的一致。另一個導(dǎo)致銀屑病患者的淚膜不穩(wěn)定的原因是L-精氨酸的缺乏和β-防御素分泌增加[21-22]。

2.4 角膜病變

角膜病變較少見，與銀屑病相關(guān)的角膜病變有3個組成部分：上皮細(xì)胞脫落而增厚，Bowman層淺表血管浸潤以及均勻的深層間質(zhì)混濁。角膜周圍性潰瘍導(dǎo)致角膜變薄，甚至發(fā)展為更為嚴(yán)重的角膜膿腫，表現(xiàn)為無菌角膜膿腫、微生物培養(yǎng)陰性和基質(zhì)浸潤[23-24]。

2.5 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一種潛在的嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，7%～20%的銀屑病患者可發(fā)生，表現(xiàn)為疼痛、畏光、紅腫、前房炎性細(xì)胞[25-26]。葡萄膜炎常累及雙側(cè)，持續(xù)時間長，平均持續(xù)時間為11.2周，病情嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致視力障礙。葡萄膜炎可引起后粘連、下瞼、黃斑囊樣水腫等并發(fā)癥。銀屑病的嚴(yán)重程度可能是葡萄膜炎發(fā)生的獨立危險因素，眼病也可能早于銀屑病的皮膚表現(xiàn)。銀屑病合并葡萄膜炎患者的年齡比其他銀屑病患者小。葡萄膜炎，尤其是前葡萄膜炎，與關(guān)節(jié)病型銀屑病有關(guān)，大約5%的銀屑病患者有銀屑病關(guān)節(jié)炎[27-29]。葡萄膜炎可能是炎癥的早期指標(biāo)，可能預(yù)示著銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[30-31]。葡萄膜炎是血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病的臨床重疊特征，在HLA-B27存在的情況下，葡萄膜炎更為頻繁和嚴(yán)重?；罨闹行粤＜?xì)胞可能是引起下瞼虹膜睫狀體炎以及銀屑病和/或關(guān)節(jié)炎惡化的原因。

2.6 Birdshot脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變

Birdshot脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變是一種罕見的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，與HLA-A29密切相關(guān)[18]，有1例長期患有銀屑病的患者同時有鳥巢狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，在治療銀屑病過程中其眼部癥狀也得以緩解。

2.7 銀屑病治療過程中引起的并發(fā)癥

治療銀屑病的藥物如異維甲酸和甲氨蝶呤，前者可能累及眼后極(神經(jīng)病變、黃斑病變)，后者可能導(dǎo)致角膜炎和干眼癥[18，32]。銀屑病患者在進行光療法時，由于不當(dāng)?shù)难劬ΡＷo，紫外線照射數(shù)小時后可發(fā)生紫外線角膜炎，又稱為外周角膜融解綜合征，是一種臨床上罕見并且嚴(yán)重的疾病，表現(xiàn)為眼睛紅腫熱痛，角膜變薄，甚至發(fā)展為穿孔。這種綜合征通常與全身性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Sj-gren綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性血管炎等有關(guān)。當(dāng)銀屑病患者不當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素，長時間、大劑量、系統(tǒng)地進行全身治療，可能會導(dǎo)致后囊下白內(nèi)障。PUVA療法通過對皮膚進行光敏處理，可以產(chǎn)生長波紫外線(波長320～400 nm)的效果。晶狀體吸收300～400 nm光譜中的光后發(fā)生光化學(xué)變化，增加了白內(nèi)障的發(fā)生率。雖然早期發(fā)現(xiàn)高劑量的補骨脂素和紫外線輻射增加了豚鼠發(fā)生白內(nèi)障的風(fēng)險，但與人類的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量相比較，人類在治療后沒有顯示出類似的結(jié)果。盡管在沒有保護眼睛的情況下，用PUVA治療的銀屑病患者的白內(nèi)障發(fā)生率與對照組相比沒有顯著差異，但仍然建議患者在PUVA治療期間規(guī)范保護自己的眼睛，并且在治療后12～24 h戴上有防紫外線功能的太陽鏡[6]。

3 治療

在銀屑病并發(fā)眼部損害的治療中，應(yīng)在控制原發(fā)病銀屑病的同時，結(jié)合眼科?？七M行治療。由免疫介導(dǎo)的眼部損害，與普通的感染性炎癥不同，故在治療中也有所不同。傳統(tǒng)治療方案可選擇皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑。隨著對發(fā)病機制的深入了解，可選擇特異性炎癥介質(zhì)的拮抗劑進行治療。皮質(zhì)類固醇是銀屑病眼部并發(fā)癥的主要治療藥物。對于治療困難的病例，免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑是一種很好的選擇。免疫調(diào)節(jié)劑包括抗代謝藥硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯；T細(xì)胞抑制劑，如環(huán)孢素和0.03%他克莫司[32]以及烷基化劑環(huán)磷酰胺和氯霉素。免疫調(diào)節(jié)劑的治療時間通常為6～24個月。生物制劑種類繁多，包括腫瘤壞死因子抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑等，其中英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和烏司他單抗對銀屑病葡萄膜炎有效，依那西普控制眼部炎癥的效果較差[33]。塞庫金單抗尤其適合銀屑病合并干眼癥患者[34]。阿達(dá)木單抗是治療銀屑病眼部并發(fā)癥最常用的生物制劑，但有感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍性脫髓鞘疾病的新發(fā)或惡化等風(fēng)險，故非常有必要持續(xù)監(jiān)測正在接受阿達(dá)木單抗治療的銀屑病患者的副作用[35]。

4 結(jié)語

綜上所述，銀屑病可通過皮損直接累及、自身免疫介導(dǎo)的炎癥過程和治療過程等引起眼部損害。銀屑病合并眼部損害的臨床表現(xiàn)多種多樣，治療上可結(jié)合皮膚科、眼科進行全面診治。在臨床工作中，我們應(yīng)認(rèn)識到銀屑病患者合并眼部損害的重要性，同時應(yīng)認(rèn)識到眼部疾病如葡萄膜炎可以在慢性疾病中發(fā)展。對于銀屑病患者，病史采集時應(yīng)常規(guī)詢問其眼部癥狀，定期監(jiān)測其視覺變化和眼部癥狀，高度警惕銀屑病合并眼部損害的發(fā)生。同時推薦銀屑病患者進行常規(guī)眼科評估和護理，如果自覺任何明顯的眼病癥狀，應(yīng)立即轉(zhuǎn)診眼科進行眼科檢查。通過皮膚科醫(yī)生與眼科醫(yī)生協(xié)調(diào)合作來最大優(yōu)化銀屑病眼部并發(fā)癥的疾病管理，從而改善患者的生活質(zhì)量。