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    艾滋病低病毒血癥的影響因素及臨床意義研究進展

    2022-11-23 17:28:35呂海偉盧洪洲
    皮膚病與性病 2022年1期
    關(guān)鍵詞:病毒血癥病毒學(xué)載量

    呂海偉,劉 莉,盧洪洲

    (1.蚌埠醫(yī)學(xué)院,安徽 蚌埠 233030;2.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心,上海 201508)

    雖然目前艾滋病還沒有有效預(yù)防的疫苗以及治愈的方法,但抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral therapy,ART)徹底改變了對人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者的管理。ART能夠有效地抑制病毒復(fù)制,通過最大限度和持久地降低患者體內(nèi)的病毒水平,使患者的CD4+T淋巴細胞(簡稱CD4細胞)水平得到有效恢復(fù),從而獲得免疫重建以及維持免疫功能。ART可將血漿病毒載量(viral load,VL)控制在極低水平(20copies/ml以下),從而有效延長HIV-1感染者的生命[1]。盡管接受ART的HIV感染者的存活率繼續(xù)提高,但他們的總體死亡率仍高于一般人群[2]。在一些個體中,盡管堅持抗病毒治療且沒有出現(xiàn)病毒耐藥性突變,血漿病毒載量在一定程度上仍然可以檢測到。低水平病毒血癥(low level viremia,LLV),定義為在接受至少24周的ART后,連續(xù)兩個或兩個以上病毒載量在50~1000copies/ml之間,估計患病率在5%~30%[3,4]。偶爾檢測到的間歇低病毒血癥被定義為病毒波動(blip)[5],而連續(xù)檢測到的LLV被定義為持續(xù)性低水平病毒血癥(persistent low level viremia,pLLV)[6]。到目前為止,LLV的標(biāo)準(zhǔn)定義和臨床意義尚不完全清楚。不同經(jīng)濟水平的國家和地區(qū)對于LLV的定義存在差異。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)指南[7],LLV被定義為病毒載量在(50~1000)copies/ ml之間。美國DHHS (the Department of Health and Human Services,DHHS)指南[8],LLV 被定義為 VL在(50~200)copies/ml之間。歐洲艾滋病指南[9](the European acquired immune deficiency syndrome Clinical Society,EACS),LLV 被定義為VL在(20~50)copies/ml之間。pLLV臨床意義的研究結(jié)果也不一致,一些研究表明pLLV導(dǎo)致病毒學(xué)失敗的風(fēng)險更高,但另一些研究結(jié)果并不支持這一結(jié)論[10-12]。雖然病毒blip也很常見,但目前還不清楚它是否會預(yù)測病毒治療失敗或增加病毒學(xué)治療失敗的風(fēng)險[13,14]。

    1 艾滋病低病毒血癥的臨床意義

    1.1 艾滋病低病毒血癥對病毒學(xué)失敗的影響 由于目前全球?qū)Σ《緦W(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)沒有一個共識,所以對于同一水平的病毒載量是否被定義為病毒學(xué)失敗有差異。一項研究[15]將LLV定義為ART期間患者的VL為(50~1000)copies/ml,在此區(qū)間進一步分為高水平(400~1000)copies/ml,HLLV、中水平(200~400)copies/ml,MLLV和 低 水 平(50~200)copies/ml,LLLV三組。任何持續(xù)時間內(nèi),HLLV組發(fā)生VF的風(fēng)險均增加,危險度隨時間延長而增加。此外,任何水平的LLV(持續(xù)時間大于3個月)聯(lián)合HBL也顯示VF風(fēng)險增加。相比之下,在MLLV組和低LLLV組中,即使在持續(xù)時間大于12個月的組中VF的風(fēng)險也沒有增加。Fleming J等人[16]的一項研究,LLV被定義為ART期間患者的VL為(51~500)copies/ml,其中VL在(51~200)copies/ml(aHR 1.83[1.10,3.04])和VL在(201~500)copies/ml(aHR 4.26[2.65,6.86])均與VF有關(guān),特別是有ART治療史的患者。對無ART治療史患者亞組的敏感性分析結(jié)果表明,VL在(51~200)copies/ml的亞組中LLV 不再與VF相關(guān)(aHR 1.61[0.45,1.11])。Gaifer Z等人[17]的一項研究,VF定義為在VL小于50copies/ml后,VL無法達到或維持在200 copies/ml的水平以下。年齡、HIV感染持續(xù)時間、治療前VL、治療前CD4+計數(shù)、ART依從性和服用NNRTI均與繼發(fā)病毒學(xué)失敗相關(guān)。與VL小于50 copies /ml相比,LLV導(dǎo)致病毒學(xué)失敗的風(fēng)險增加(HR 4.43[95% CI,1.26-15.55]P=0.02)。將LLV定義為ART期間患者的VL為(50~200)copies/ml,與VL低于50copies/ml的患者相比,存在LLV的患者VF的風(fēng)險更大。Claudie Laprise[11]的研究顯示即使在對潛在混雜因素進行調(diào)整后,與同期VL低于檢測限的患者相比 ,LLV(50~199)copies / ml持續(xù)6個月,VF的風(fēng)險也增加一倍(HR,2.22;95%CI,1.60~3.09)。在LLV持續(xù)9或12個月的患者中,也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。LLV持續(xù)在(50至999)copies/ ml之間與VF風(fēng)險增加相關(guān)。Esber A等人[18]的研究顯示pLLV≥200copies/ ml的患者與無法檢測到VL的患者相比,其發(fā)生VF的風(fēng)險增加了一倍(pLLV 200-499:HR,1.81[95%CI,1.08-3.02];pLLV 500-999:HR,2.36[95%CI,1.52-3.67])。一項研究[19]顯示(200~499)copies/ ml水平的LLV與AIDS事件/死亡(aHR 2.89;95%CI,1.41-5.92)和VF(aHR,3.25;95%CI:1.77-5.99)相關(guān)。(50~199)copies/ml水平的LLV患者組中,未發(fā)現(xiàn)LLV與艾滋病事件/死亡(aHR,1.84;95%CI:0.89-3.82)和病毒學(xué)失敗(aHR,1.42;95%CI:0.78至2.58)[23]相關(guān)。有許多因素可能造成研究結(jié)果存在差異,如HIV RNA檢測方法的不同和對于病毒學(xué)失敗的定義不同等。但高水平的低病毒血癥可以增加病毒學(xué)失敗的風(fēng)險可以確定。

    1.2 艾滋病低病毒血癥對病死率的影響 雖然低病毒血癥增加病毒學(xué)失敗的風(fēng)險,但其對艾滋病患者的病死率是否有影響仍需探究。Vandenhende MA等人[20]的研究結(jié)果顯示LLV 在(200~499)copies/ ml之間與VF密切相關(guān)(aHR 3.97,95%CI,3.05-5.17)。LLV在(50~199)copies/ ml之間與VF弱相關(guān)(aHR 1.38,95%CI 0.96-2.00)。但均與艾滋病死亡事件無關(guān)(aHR 1.13,95%CI 0.81-1.68;aHR 0.95,95%CI,0.62-1.48)。

    一項研究[21]將VL在(50~999)copies/ml之間定義為低病毒血癥。與VL<50copies/ml相比,LLV與病死率增加相關(guān)(aHR 2.2,95% CI 1.3-3.6)。LLV 在50~199 copies /ml之間的患者中也觀察到同樣的相關(guān)性(aHR 2.2,95% CI 1.3-3.8),但LLV在(200-999)copies /ml之間與病死率增加無統(tǒng)計學(xué)意義(aHR 2.1,95% CI,0.96-4.7)。LLV 在(50~999)copies/ml之間與艾滋病或嚴(yán)重非艾滋病事件的風(fēng)險增加無關(guān),亞組分析中,LLV 在(200~999)copies/ml之間與嚴(yán)重非艾滋病事件相關(guān)(aHR 2.0,95% CI,1.2-3.6)。與病毒抑制患者相比,LLV 在(200~999)copies/ml之間的患者發(fā)生嚴(yán)重非艾滋病事件的風(fēng)險更高[25]。

    2 艾滋病低病毒血癥的影響因素

    目前對于艾滋病低病毒血癥的影響因素尚不確定,綜合現(xiàn)有研究,應(yīng)該不是單一因素決定,而是由多種因素共同作用的結(jié)果。Zhang T[15]等人在中國的一項研究,LLV被定義為ART期間患者的VL為(50~1000)copies/ml,結(jié)果顯示年齡越大、一線ART持續(xù)時間越短、采用司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)或含有DDI(去羥肌苷)的2NRTI(核苷類藥物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)+NNRTI(非核苷類藥物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑) 治療方案、基線VL水平越高、基線CD4+細胞計數(shù)越低、病毒B亞型,出現(xiàn)LLV的風(fēng)險更大。Leierer G等人[22]的一項研究將VF定義為VL超過200copies/ml,所有小于此數(shù)值可量化的VL被分類為LLV,結(jié)果同樣顯示接受ART治療前VL較高且治療時間較短的患者發(fā)生LLV的風(fēng)險較高,但發(fā)生VF的風(fēng)險并沒有增加。Taramasso L等人[23]的研究顯示pLLV的患者ART的依從性較低,既往接受過多種治療方案或有病毒學(xué)失敗的經(jīng)歷。Goupil de Bouillé J[24]的研究結(jié)果也表明,在控制了潛在的混雜因素后,依從性下降5%,LLV的風(fēng)險將增加大約10%。但LLV與特定的抗病毒藥物如NNRTI之間沒有相關(guān)性。在Palich R等人[25]研究中,LLV被定義為ART期間患者的VL為(21~200) copies/ml,結(jié)果顯示pLLV與病毒耐藥或血藥濃度不足不相關(guān)。雖然我們對低病毒血癥的影響因素仍在探索階段,但現(xiàn)有證據(jù)表明接受ART前VL較高、ART時間較短、依從性較低和ART前CD4+計數(shù)越低的患者發(fā)生LLV的風(fēng)險更大。因此,應(yīng)當(dāng)盡可能避免這些危險因素,維持持續(xù)的病毒學(xué)控制。

    3 小結(jié)

    雖然現(xiàn)在我們對低病毒血癥發(fā)生的具體原因仍不清楚,目前的研究結(jié)果提示一些因素可能與低病毒血癥的發(fā)生相關(guān),如服藥期間的依從性、ART前的CD4+細胞水平、VL等??梢酝ㄟ^盡早開始抗病毒治療和提高患者依從性預(yù)防低病毒血癥的發(fā)生。持續(xù)的LLV可能會導(dǎo)致VF的發(fā)生,不僅會危害患者的健康狀況,也會增加疾病防治的難度。LLV會導(dǎo)致抗病毒治療失敗,增加耐藥性風(fēng)險,導(dǎo)致后續(xù)治療方案的選擇性變少,甚至可能增加患者病死率。LLV可增加社會中病毒的傳播風(fēng)險,尤其是性傳播。所以對于接受ART的患者,要持續(xù)維持病毒學(xué)控制、提高依從性,減少低病毒血癥的發(fā)生。

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