腦卒中后譫妄危險因素及風(fēng)險預(yù)測模型的研究進(jìn)展

蔡小燕，閆鳳俠

暨南大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東廣州 510630

腦卒中是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致75歲以上老年人殘疾的第二大原因［1］。我國每年新發(fā)腦卒中患者約250萬例［2］，預(yù)計到2030年將高達(dá)3 170萬例［3］。腦卒中后譫妄（PSD）是腦卒中患者的常見并發(fā)癥之一，特征為急性意識障礙，常伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙、情感障礙、注意力缺損和睡眠周期紊亂［4］。PSD會延長患者的住院時間，增加患者的病死率，并可能導(dǎo)致更差的功能結(jié)果［5］。國內(nèi)外研究顯示PSD的相關(guān)因素眾多，包括人口學(xué)特征、腦卒中特征、醫(yī)療因素、代謝紊亂和合并癥等，可為PSD高?；颊叩脑缙谧R別提供借鑒。此外，國外學(xué)者已建立了以logistic回歸分析為基礎(chǔ)和以評分表為篩查工具的PSD風(fēng)險預(yù)測模型，而國內(nèi)尚未見報道。本文就PSD的危險因素及風(fēng)險預(yù)測模型展開綜述。

1 PSD概述

PSD主要表現(xiàn)為急性認(rèn)知功能障礙，可伴隨睡眠周期紊亂。國內(nèi)研究表明，13.5%～29.76%的腦卒中患者會發(fā)生譫妄［6-8］，國外Meta分析顯示PSD發(fā)生率約為25%［9］。PSD的癥狀表現(xiàn)具有波動性，易導(dǎo)致漏診，因而文獻(xiàn)報道的PSD發(fā)生率可能偏低［10］。此外，PSD多發(fā)生在腦卒中早期。KOTFIS等［5］發(fā)現(xiàn)15.9%的急性缺血性卒中患者在卒中早期（前24 h）發(fā)生譫妄，而NYDAHL等［11］發(fā)現(xiàn)PSD主要發(fā)生在患者住院的第1天和第2天。PSD不僅會影響腦卒中患者的整體認(rèn)知功能、延長住院時間，還會增加出院后依賴程度、再入院率和病死率［5，12-13］。

2 PSD的危險因素

2.1 人口學(xué)特征 多數(shù)研究表明，年齡與譫妄密切相關(guān)，高齡是 PSD的重要危險因素［7，11，14-15］。這可能與年齡老化引起膽堿能儲備減少及腦卒中發(fā)生后神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)，其中膽堿能參與記憶、注意力和執(zhí)行過程；同時，老年人容易發(fā)生神經(jīng)退行性變，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，因而高齡患者更容易發(fā)生譫妄和認(rèn)知功能受損。研究表明，受教育程度低的腦卒中患者發(fā)生譫妄風(fēng)險明顯升高［15-16］。這提示早年接受文化知識教育可能刺激認(rèn)知功能相關(guān)的大腦區(qū)域，對認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的積極作用。但關(guān)于低教育水平是PSD危險因素的相關(guān)支持性文獻(xiàn)較少，仍需進(jìn)一步驗證。一項研究的單因素分析結(jié)果表明，譫妄與年齡、男性、飲酒顯著相關(guān)，但logistic回歸分析顯示無統(tǒng)計學(xué)差異［13］。NAKAMIZO 等［17］則發(fā)現(xiàn)飲酒與譫妄的發(fā)生顯著相關(guān)，并將其納入PSD預(yù)測模型中。此外，吸煙是PSD的獨(dú)立危險因素，但突然戒煙可能會導(dǎo)致缺血性腦卒中患者發(fā)生譫妄［18］。吸煙具有高度成癮性，而腦卒中患者在住院期間被禁止吸煙，突然禁止吸煙帶來的尼古丁戒斷綜合征可能促使患者發(fā)生躁動并誘發(fā)PSD。

2.2 腦卒中特征 腦卒中的特征，如腦卒中類型、卒中部位等與PSD存在一定相關(guān)性。腦卒中類型主要包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，而譫妄和出血性腦卒中顯著相關(guān)［11］。大量腦出血、大面積梗死分別為腦出血患者和急性腦梗死患者發(fā)生譫妄的高危因素［7］，并且右側(cè)半球卒中、前循環(huán)大血管梗死會增加譫妄的風(fēng)險［19］。一項Me‐ta分析顯示，出血性腦卒中是卒中后譫妄的獨(dú)立預(yù)測因子，但前循環(huán)梗死是PSD危險因素的證據(jù)尚不充分［20］。大量腦出血和大面積梗死往往給腦組織帶來嚴(yán)重的損害，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡，影響到大腦功能，可能涉及包括與記憶、執(zhí)行功能和語言有關(guān)的多個認(rèn)知領(lǐng)域功能，從而引發(fā)譫妄。

較多研究也表明，腦卒中嚴(yán)重程度與譫妄的發(fā)生具有相關(guān)性。有研究顯示，改良Rankin量表（mRS）評分在3～5分之間的嚴(yán)重卒中是PSD的危險因素［16，18］。按照國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NI‐HSS）評分劃分腦卒中嚴(yán)重程度，入院時NIHSS評分為PSD的獨(dú)立預(yù)測因素［8，21］。但也有研究表明，雖然譫妄組患者的NIHSS中位數(shù)得分較非譫妄組患者高，但兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［13］，說明卒中嚴(yán)重程度與譫妄可能不相關(guān)或相關(guān)性較小，這仍需大樣本研究進(jìn)行證實(shí)。這些研究結(jié)果的差異可能與評估工具及其劃分標(biāo)準(zhǔn)不一致，以及評估時機(jī)不同等因素有關(guān)。

2.3 代謝紊亂 腦卒中往往突然發(fā)病，導(dǎo)致機(jī)體功能障礙和代謝紊亂。腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制與過度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸釋放兒茶酚胺和類固醇以及損傷相關(guān)分子模式釋放存在關(guān)聯(lián)［22］。PSD患者具有較高水平的半乳糖凝集素-3結(jié)合蛋白，提示促炎單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能參與譫妄的病理生理過程［23］。腦卒中患者的局灶性缺血會充分調(diào)動炎癥級聯(lián)反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程，對人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生巨大影響，提示腦卒中相關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制可能是PSD發(fā)生的重要原因。另外，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率在譫妄患者中較高，可作為預(yù)測急性期腦卒中患者發(fā)生譫妄的潛在指標(biāo)［5，15，24-25］。一項研究發(fā)現(xiàn)通過降低血清炎癥因子S-100β和基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，可以有效地降低老年無癥狀腔隙性腦梗死患者的PSD發(fā)生率［26］。研究表明，白細(xì)胞計數(shù)升高、入院時中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)升高、總膽固醇水平升高、低密度脂蛋白水平升高、纖維蛋白原水平升高、白蛋白水平降低、入院時超敏C反應(yīng)蛋白水平升高、入院時鉀水平升高與PSD易感性顯著相關(guān)［13，15］。與使用量表評估腦卒中嚴(yán)重程度相比，這些生化指標(biāo)具有客觀性，可以作為PSD的潛在預(yù)測因素。

2.4 合并癥 PSD與多種合并疾病或癥狀存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，譫妄患者的腦萎縮范圍比無譫妄患者更大，但腦白質(zhì)變化情況與譫妄的發(fā)生沒有顯著相關(guān)性［27］。這提示腦萎縮可能伴隨著腦部功能的退化，如認(rèn)知功能減退。既往譫妄［17］、既往阿爾茨海默癥［13］、卒中前認(rèn)知能力下降［28-29］均提示大腦認(rèn)知域受損，既往發(fā)生或現(xiàn)存認(rèn)知損害的患者再次發(fā)生認(rèn)知障礙的概率較高，更易發(fā)生譫妄。此外，感染（如尿路感染、肺部感染）和發(fā)熱均與炎癥反應(yīng)相關(guān)，如前所述，可能參與PSD的發(fā)生。熊小平等［7］發(fā)現(xiàn)肺部感染、發(fā)熱為腦出血患者發(fā)生譫妄的高危因素，發(fā)熱為急性腦梗死患者發(fā)生譫妄的危險因素。在精神癥狀方面，一項單因素分析結(jié)果顯示，卒中前期抑郁、冷漠、妄想、幻覺和去抑制的得分較高，與譫妄風(fēng)險增加存在一定關(guān)系，但僅較高的冷漠評分在調(diào)整潛在混雜因素后顯示出與譫妄的發(fā)生相關(guān)［29］。冷漠和譫妄的患者可能是通過神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)破壞而關(guān)聯(lián)起來的。有研究指出，額葉、胼胝體、丘腦和邊緣結(jié)構(gòu)對調(diào)節(jié)情緒和維持意識和注意力起到重要作用［30］，這些結(jié)構(gòu)的異?？赡軐?dǎo)致冷漠和譫妄。綜上，腦卒中患者的合并疾病或癥狀應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的重視，需要及時觀察和評估，以便制定針對性措施預(yù)防或延緩PSD的發(fā)生。

2.5 醫(yī)療因素 醫(yī)療因素包含諸多方面，例如護(hù)理方式、使用藥物等。在護(hù)理方式方面，不舒適的護(hù)理包括身體約束、禁止自我轉(zhuǎn)移、禁止經(jīng)口進(jìn)食、留置導(dǎo)管和頻繁夜間護(hù)理，與急性PSD顯著相關(guān)［31］。這些護(hù)理措施不僅會增加患者身體上的不適感，還可能會帶來心理上的不適應(yīng)；其中，頻繁的夜間護(hù)理可能導(dǎo)致睡眠剝奪，而睡眠剝奪是譫妄常見的誘發(fā)因素［32］。在用藥方面，使用抗膽堿藥可能導(dǎo)致神經(jīng)科患者發(fā)生譫妄［14］，但在腦卒中患者中未發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)性［33］，這仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)抗膽堿藥是否引發(fā)譫妄。有個案報道，鈣拮抗劑氨氯地平引發(fā)老年缺血性腦卒中患者發(fā)生譫妄，這可能與藥物成分在人體內(nèi)高度電離有關(guān)［34］。以上提示醫(yī)護(hù)人員在臨床實(shí)踐應(yīng)關(guān)注腦卒中患者的舒適度，并謹(jǐn)慎用藥，以降低PSD的發(fā)生率。

準(zhǔn)確識別腦卒中患者存在的譫妄危險因素，有助于醫(yī)護(hù)人員判斷患者發(fā)生譫妄的概率。雖然國內(nèi)外研究已經(jīng)確定一些PSD的危險因素，但部分危險因素仍存在爭議。因此，今后仍需開展研究進(jìn)一步探索和明確PSD的危險因素。

3 PSD的風(fēng)險預(yù)測模型

目前國內(nèi)關(guān)于PSD的研究主要集中在分析譫妄的危險因素方面，尚未有關(guān)于構(gòu)建PSD風(fēng)險預(yù)測模型的研究。國外已有學(xué)者針對腦卒中患者建立譫妄風(fēng)險預(yù)測模型，主要包括以logistic回歸分析為基礎(chǔ)和以評分表為篩查工具的風(fēng)險預(yù)測模型。

3.1 以logistic回歸分析為基礎(chǔ)的PSD風(fēng)險預(yù)測模型 2012年，捷克學(xué)者KOSTALOVA等［33］采用多變量logistic回歸分析開發(fā)了一個由年齡、腦出血、病灶體積、γ-甘氨酰轉(zhuǎn)移酶、血清膽紅素或最大連續(xù)器官衰竭評估評分等獨(dú)立危險因素組成的PSD預(yù)測模型，其靈敏度和特異度分別為69.0%、80.7%。2014年，荷蘭學(xué)者OLDENBEUVING 等［35］利用 logistic回歸模型中的β系數(shù)對譫妄風(fēng)險因素值進(jìn)行評分，建立了3個譫妄風(fēng)險預(yù)測模型：第1個模型納入年齡、卒中嚴(yán)重程度、卒中亞型、感染、卒中部位和病前認(rèn)知能力下降，靈敏度為78%，特異度為77%；第2個模型包括年齡、卒中嚴(yán)重程度、卒中亞型和感染，靈敏度為76%，特異度為81%；第3個模型僅納入年齡和卒中嚴(yán)重程度，靈敏度為73%，特異度為75%。經(jīng)過驗證發(fā)現(xiàn)第2個模型更適合臨床實(shí)踐。2020年，美國學(xué)者HAIGHT等［36］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡大于64歲、腦室內(nèi)出血、插管、認(rèn)知功能障礙、急性腎損傷、失語癥或忽視與PSD顯著相關(guān)，并納入多變量邏輯回歸分析中構(gòu)建PSD風(fēng)險預(yù)測模型。2021年，比利時學(xué)者GULDOLF等［24］采用多元邏輯回歸分析后發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、年齡、NI‐HSS、發(fā)病前mRS和認(rèn)知功能障礙是PSD的預(yù)測因素，建立的PSD風(fēng)險預(yù)測模型ROC曲線下面積為0.84。

上述的幾個國外PSD風(fēng)險預(yù)測模型均具有較好的預(yù)測性能。但是，這些模型需要花費(fèi)一定的時間計算PSD發(fā)生概率，不夠簡便直觀，給臨床醫(yī)護(hù)人員帶來不便。

3.2 以評分表為篩查工具的PSD風(fēng)險預(yù)測模型 該類預(yù)測模型具有使用簡便的優(yōu)點(diǎn)。2020年，日本學(xué)者NAKAMIZO等［17］利用套索回歸模型構(gòu)建了一個由既往譫妄、飲酒、NIHSS≥5分、癡呆和聽覺/視覺障礙組成的PSD風(fēng)險評分表（PANDA），內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，PANDA的靈敏度和特異度分別為0.78、0.74，可有效地預(yù)測PSD的發(fā)生。該評分表使用方法較為簡單，只需評估者在評分表上給既定條目進(jìn)行評分后累加得分即可獲得對應(yīng)的PSD發(fā)生概率。這種對要因進(jìn)行計分的譫妄評分表簡單有效、使用方便，適合醫(yī)護(hù)人員在較短的時間內(nèi)篩查腦卒中患者是否發(fā)生譫妄。

綜上可見，腦卒中患者逐年增加，發(fā)生PSD的患者人數(shù)也隨之增加。PSD的危險因素部分已經(jīng)較為明確，部分存在爭議，仍需要更多研究深入探索和明確。雖然國外建立了幾個PSD風(fēng)險預(yù)測模型，但是這些模型可能會受到種族和文化的影響，尚未在我國腦卒中人群中得到應(yīng)用。因此，以我國腦卒中患者為研究對象，探索和明確PSD的危險因素并構(gòu)建PSD風(fēng)險預(yù)測模型，應(yīng)是未來研究的重點(diǎn)。