基于應(yīng)用型人才培養(yǎng)的“藥物合成反應(yīng)”教學(xué)改革與實(shí)踐

王英磊，李文歡，黃可心，張群安

（南陽(yáng)理工學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，河南 南陽(yáng) 473004）

隨著我國(guó)高等教育從精英教育向大眾教育轉(zhuǎn)變，高校的分類發(fā)展成為時(shí)代潮流。以應(yīng)用型人才培養(yǎng)為目標(biāo)，既是適應(yīng)國(guó)家經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型發(fā)展的現(xiàn)實(shí)要求，也是新建地方本科院校生存發(fā)展的必然選擇。工程教育專業(yè)認(rèn)證是一種以培養(yǎng)目標(biāo)和畢業(yè)要求為導(dǎo)向的合格性評(píng)價(jià)，也是目前國(guó)際通行的工程教育質(zhì)量保證制度，其核心理念是成果導(dǎo)向、學(xué)生中心和持續(xù)改進(jìn)。為深化新建地方本科院校轉(zhuǎn)型發(fā)展，我校按照新工科教育和工程教育專業(yè)認(rèn)證的要求，根據(jù)普通高等學(xué)校本科專業(yè)類教學(xué)質(zhì)量國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，改革與創(chuàng)新人才培養(yǎng)模式，切實(shí)提高應(yīng)用型人才培養(yǎng)質(zhì)量[1]。

“藥物合成反應(yīng)”是我校應(yīng)用化學(xué)專業(yè)化學(xué)制藥方向的重要專業(yè)課程，該課程以整體藥物或藥物中間體為研究對(duì)象，通過(guò)藥物分子骨架構(gòu)建與官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的闡述，深入探討重要藥物合成反應(yīng)的反應(yīng)通式、反應(yīng)機(jī)理、影響因素和應(yīng)用特點(diǎn)，在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和制藥工藝學(xué)等課程的學(xué)習(xí)中起到承前啟后的關(guān)鍵作用[2]。然而，抽象難懂的反應(yīng)機(jī)理、數(shù)量眾多的人名反應(yīng)，讓學(xué)生普遍感覺(jué)課程枯燥乏味。同時(shí)，單一的考核評(píng)價(jià)形式也與應(yīng)用型人才培養(yǎng)的要求存在較大差距。在新建地方本科院校轉(zhuǎn)型發(fā)展的背景下，本文將探討工程教育專業(yè)認(rèn)證的成果導(dǎo)向、學(xué)生中心和持續(xù)改進(jìn)理念在“藥物合成反應(yīng)”課程教學(xué)中的實(shí)踐與應(yīng)用。

1 優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容，貫徹成果導(dǎo)向

“成果導(dǎo)向”亦指目標(biāo)導(dǎo)向，其實(shí)施的關(guān)鍵是確定學(xué)生的學(xué)習(xí)成果，即把教師的教學(xué)目標(biāo)轉(zhuǎn)化為學(xué)生的學(xué)習(xí)目標(biāo)[3]。根據(jù)我校應(yīng)用化學(xué)專業(yè)的培養(yǎng)目標(biāo)和畢業(yè)要求，結(jié)合學(xué)生實(shí)際情況，充分考慮學(xué)校、教師、學(xué)生及用人單位等教育利益相關(guān)者的要求與期望，我們首先確定了“藥物合成反應(yīng)”課程的知識(shí)成果目標(biāo)和能力成果目標(biāo)。知識(shí)目標(biāo)是指理解各種類型藥物合成反應(yīng)的基本理論，掌握藥物分子骨架構(gòu)建與官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的常用方法，熟悉新試劑、新方法在藥物合成中的應(yīng)用；能力目標(biāo)是指學(xué)生具有合理選擇藥物合成路線、正確分析反應(yīng)影響因素的能力，同時(shí)延伸到實(shí)際藥物合成中分析問(wèn)題和解決問(wèn)題等專業(yè)綜合能力。

我?！八幬锖铣煞磻?yīng)”課程所采用的教材是復(fù)旦大學(xué)聞韌主編的《藥物合成反應(yīng)》（第四版），其主要內(nèi)容涉及鹵化、烴化、酰化、縮合、重排、氧化、還原等七大類反應(yīng)以及藥物合成設(shè)計(jì)原理[4]。任何課程的第一堂課都非常重要。然而，該教材卻沒(méi)有編排緒論，從第一章開(kāi)篇就直接介紹鹵化反應(yīng)。這種開(kāi)課方式顯得較為突兀，不能讓學(xué)生對(duì)本課程有一個(gè)整體的認(rèn)識(shí)，學(xué)習(xí)目標(biāo)不夠明確，對(duì)后續(xù)內(nèi)容的學(xué)習(xí)容易失去興趣。為解決這一問(wèn)題，我們?cè)诮虒W(xué)計(jì)劃中增加兩個(gè)學(xué)時(shí)的緒論，主要介紹“藥物合成反應(yīng)”課程的研究對(duì)象和研究?jī)?nèi)容、國(guó)內(nèi)外新藥研究與開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)、藥物合成反應(yīng)課程的學(xué)習(xí)方法和要求[5]。其中，特別介紹了一些經(jīng)典化學(xué)合成藥物的發(fā)展歷史，例如從咀嚼柳樹(shù)皮止痛發(fā)現(xiàn)水楊酸，到人工合成阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥；從美國(guó)紅豆杉植物中發(fā)現(xiàn)紫杉醇類抗癌藥物，再到我國(guó)科學(xué)家自主研發(fā)青蒿素類抗瘧藥物。通過(guò)對(duì)這些藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展歷史的了解，揭示本課程的重要性，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。同時(shí)，教材第八章的合成設(shè)計(jì)原理，主要介

紹逆合成分析等藥物合成設(shè)計(jì)的基本思維方式，這些內(nèi)容必須滲透到具體實(shí)例中才能讓學(xué)生更好地理解和應(yīng)用，因而我們將其穿插到其他章節(jié)進(jìn)行講述，不安排單獨(dú)的課時(shí)。

此外，藥物合成中新方法、新試劑更新?lián)Q代較快，但受教材出版周期所限，教材內(nèi)容與學(xué)科發(fā)展存在一定程度的脫節(jié)。因此，教師應(yīng)及時(shí)跟蹤學(xué)科發(fā)展前沿，將最新科研成果引入課堂講學(xué)，提升學(xué)生的創(chuàng)新能力。例如，采用高價(jià)碘試劑作為氧化劑的Dess-Martin氧化法，由于制備簡(jiǎn)便、性能溫和、選擇性高、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于伯醇氧化為醛、仲醇氧化為酮的反應(yīng)[6]。

2 改革教學(xué)方法，落實(shí)學(xué)生中心

“學(xué)生中心”是針對(duì)傳統(tǒng)課堂“教師中心”而言的，其實(shí)施的關(guān)鍵是重新認(rèn)識(shí)師生的角色。在以學(xué)生為中心的教學(xué)模式中，教師只是教學(xué)過(guò)程的組織者和引導(dǎo)者，而學(xué)生是知識(shí)經(jīng)驗(yàn)的主動(dòng)學(xué)習(xí)者、自主建構(gòu)者、積極發(fā)現(xiàn)者和執(zhí)著探索者[7]。因此，教師應(yīng)充分發(fā)揮學(xué)生的自主性、能動(dòng)性和創(chuàng)造性，激發(fā)其迫切的學(xué)習(xí)愿望、強(qiáng)烈的學(xué)習(xí)動(dòng)機(jī)、高昂的學(xué)習(xí)熱情和認(rèn)真的學(xué)習(xí)態(tài)度，引導(dǎo)學(xué)生完成各種教學(xué)活動(dòng)，依靠自己的努力達(dá)到預(yù)期的學(xué)習(xí)目標(biāo)。

在藥物的實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，幾乎所有藥物的合成都是通過(guò)多步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)涉及合成路線的選擇、工藝條件的優(yōu)化等內(nèi)容。但是，藥物合成反應(yīng)課程是根據(jù)不同官能團(tuán)化合物的反應(yīng)類型而編排，每一章節(jié)都按照“反應(yīng)通式、反應(yīng)機(jī)理、影響因素和應(yīng)用特點(diǎn)”的層次講解，讓學(xué)生感覺(jué)像是有機(jī)化學(xué)課程知識(shí)的重新整合，與藥物的實(shí)際合成存在一定差距。為使課程理論教學(xué)與實(shí)際藥物生產(chǎn)結(jié)合更加緊密，我們將靈活應(yīng)用以教材為基礎(chǔ)、以問(wèn)題為導(dǎo)向、以案例為載體、以資源為支撐的綜合教學(xué)法，通過(guò)不同教學(xué)方法的優(yōu)化整合，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。

在Darzens 反應(yīng)授課過(guò)程中，只按照教材的反應(yīng)通式、反應(yīng)機(jī)理、影響因素、應(yīng)用特點(diǎn)來(lái)講解，顯得比較單調(diào)。教師可引導(dǎo)學(xué)生回憶藥物化學(xué)中所學(xué)的常見(jiàn)藥物，思考Darzens 反應(yīng)在哪些具體藥物的合成中有所應(yīng)用？通過(guò)兒童感冒發(fā)燒的常用藥“美林”，引出Darzens 反應(yīng)的經(jīng)典應(yīng)用實(shí)例布洛芬。非甾體抗炎藥布洛芬的早期工業(yè)合成常采用Boots法，以異丁苯為起始原料，在三氯化鋁催化下與乙酸酐發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)，生成對(duì)異丁基苯乙酮；再在乙醇鈉催化下，與氯乙酸乙酯發(fā)生Darzens縮合反應(yīng)，生成環(huán)氧羧酸酯類化合物；接著再經(jīng)過(guò)水解、肟化、重排、水解反應(yīng)，完成布洛芬的制備。該合成路線雖然工藝成熟，但步驟繁瑣，能耗較大，且原子利用率僅為40.03%。教師可引導(dǎo)學(xué)生繼續(xù)思考布洛芬是否還有其他更好的合成路線？在此可設(shè)置一個(gè)專題討論，以布洛芬的合成為案例，通過(guò)問(wèn)題引導(dǎo)，鼓勵(lì)學(xué)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)資源，歸納總結(jié)各種合成方法。最后，特別強(qiáng)調(diào)H?chst-Celanese公司和Boots公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BHC 法，此方法仍以異丁苯為原料，在氟化氫催化下與乙酸酐發(fā)生Friedel-Crafts酰化反應(yīng)，生成對(duì)異丁基苯乙酮；再在Raney Ni催化下，與氫氣發(fā)生還原反應(yīng)，生成對(duì)異丁基苯乙醇；再在PdCl2（PPh）3催化下，與一氧化碳發(fā)生羰基化反應(yīng)，即可生成布洛芬。該合成路線無(wú)需使用大量溶劑，催化劑可重復(fù)使用，避免產(chǎn)生大量廢棄物，其原子利用率可達(dá)77.44%。若考慮副產(chǎn)物乙酸的回收利用，其原子有效利用率則高達(dá)99%。對(duì)比各種合成路線，BHC 法具有顯著優(yōu)勢(shì)，因而獲得1997 年度美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”變更合成路線獎(jiǎng)[8]。通過(guò)此次專題討論，將布洛芬合成的主要方法加以總結(jié)，有效融合了問(wèn)題啟發(fā)式、項(xiàng)目探究式、互動(dòng)討論式等多種教學(xué)方法，充分調(diào)動(dòng)了學(xué)生參與課堂教學(xué)的積極性，同時(shí)提高了學(xué)生的綠色化學(xué)和清潔生產(chǎn)意識(shí)。

此外，專題論文寫作與匯報(bào)是一種落實(shí)學(xué)生中心的重要教學(xué)模式。首先，由教師指定某一藥物的合成，如紫杉醇、青蒿素、阿托伐他汀鈣等經(jīng)典藥物，也可由學(xué)生自由選擇；接著，學(xué)生針對(duì)所選藥物的發(fā)展歷程、臨床應(yīng)用、合成方法等，檢索相關(guān)文獻(xiàn)資料，按照標(biāo)準(zhǔn)期刊論文格式，撰寫一篇綜述論文，再制作成相對(duì)應(yīng)的ppt講義；最后，每個(gè)小組課外進(jìn)行論文互評(píng)和ppt匯報(bào)，并推選優(yōu)秀代表參加全班的課堂專題討論。這種綜合化的教學(xué)模式，充分發(fā)揮了學(xué)生的主觀能動(dòng)性，全面提升了學(xué)生的綜合素質(zhì)和能力。

3 完善評(píng)價(jià)體系，推動(dòng)持續(xù)改進(jìn)

“持續(xù)改進(jìn)”是貫穿整個(gè)工程教育專業(yè)認(rèn)證體系全過(guò)程的核心理念，其實(shí)施的關(guān)鍵是構(gòu)建合理的學(xué)習(xí)成果考核評(píng)價(jià)體系，為“評(píng)價(jià)——反饋——改進(jìn)”提供充分依據(jù)[9]。

根據(jù)應(yīng)用型人才的培養(yǎng)目標(biāo)和“藥物合成反應(yīng)”的課程特點(diǎn)，我們初步建立了以過(guò)程性評(píng)價(jià)和終結(jié)性評(píng)價(jià)相結(jié)合的有效考核評(píng)價(jià)體系，主要包括平時(shí)學(xué)習(xí)成績(jī)（40%）和期末考試成績(jī)（60%）兩大模塊，其中，平時(shí)成績(jī)?cè)偌?xì)分為日常課堂表現(xiàn)（30%）、課后習(xí)題作業(yè)（30%）、專題論文作業(yè)（40%），每一部分的考核都制定相對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則。在期末考試中，考核內(nèi)容側(cè)重學(xué)生對(duì)藥物合成反應(yīng)基本理論的實(shí)際應(yīng)用，盡量減少名詞解釋類記憶性知識(shí)的考查。在試卷中增加綜合應(yīng)用題，針對(duì)某一藥物的合成，由學(xué)生自己選擇不同的起始原料，設(shè)計(jì)不同的合成路線，并對(duì)比分析其各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，進(jìn)而選擇最優(yōu)的合成方法，提高學(xué)生分析和解決實(shí)際問(wèn)題的能力。

在教學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，教師通過(guò)教學(xué)產(chǎn)出定量分析、教學(xué)目標(biāo)達(dá)成定量分析和課程支撐觀測(cè)指標(biāo)達(dá)成定量分析，總結(jié)教學(xué)中存在的主要問(wèn)題，提出教學(xué)改進(jìn)建議和具體措施。多元化的考核評(píng)價(jià)體系，有效推動(dòng)了學(xué)生對(duì)預(yù)期學(xué)習(xí)成果的實(shí)現(xiàn)，提高了課程教學(xué)的達(dá)成度，為課程教學(xué)的持續(xù)改進(jìn)提供了充分依據(jù)[10]。

4 結(jié)束語(yǔ)

“藥物合成反應(yīng)”作為化學(xué)制藥方向的重要專業(yè)課程，對(duì)實(shí)現(xiàn)應(yīng)用化學(xué)專業(yè)培養(yǎng)目標(biāo)和畢業(yè)要求具有重要意義。新建地方本科院校在轉(zhuǎn)型發(fā)展過(guò)程中，以成果導(dǎo)向、學(xué)生中心和持續(xù)改進(jìn)的工程教育專業(yè)認(rèn)證理念為指導(dǎo)，通過(guò)對(duì)教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法、評(píng)價(jià)體系的改革，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，發(fā)揮了學(xué)生的主體地位，提升了學(xué)生的綜合能力，為高素質(zhì)應(yīng)用型人才培養(yǎng)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供了有效途徑。