白脂素的研究進(jìn)展

薛佳婧，郭偉，趙兵兵，趙凌飛

白脂素（Asprosin）于2016 年，Romere 等［1］人在研究新生兒類早衰征（NPS）發(fā)病機(jī)制時(shí)被發(fā)現(xiàn)，NPS 是一種罕見的遺傳性障礙，其特征是先天性、部分性脂肪營養(yǎng)不良，主要影響面部、四肢［2］。Asprosin 是profibrillin 蛋白被弗林蛋白酶（Furin）水解后，從其C 端釋放的一種裂解產(chǎn)物。Asprosin 被FBN1 的第65、66 號外顯子編碼［1，3］。FBN1 基因廣泛表達(dá)于哺乳動物的脂肪組織，尤其是白色脂肪組織［4］。該激素主要由白色脂肪組織分泌，故命名白脂素。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Asprosin 在代謝及代謝性疾病中扮演著重要且復(fù)雜的角色，日后有望成為此類疾病的治療靶點(diǎn)。

1 白脂素與2 型糖尿病（T2DM）

IDF 發(fā)布的最新糖尿病地圖顯示，每11 人中就有1 人患DM。我國作為糖尿病高發(fā)國家，發(fā)病率始終居高不下，且有愈演愈烈之勢。DM 給患者本人、家庭及社會均造成一筆巨大的經(jīng)濟(jì)支出。DM 主要分四大類，不管是國內(nèi)國外，占比最高的是2 型糖尿病。與1 型糖尿病不同，絕大多數(shù)T2DM 都伴有胰島素抵抗（insulin resistance，IR），往往表現(xiàn)為胰島素相對不足。既往研究表明，在IR 的人和小鼠體內(nèi)，Asprosin 呈病理性升高。在白色和棕色脂肪組織，以及骨骼肌中，F(xiàn)bn1 mRNA 強(qiáng)烈上調(diào)，而這三個(gè)器官通常與胰島素抵抗的發(fā)病有關(guān)。通過增加脂肪和骨骼肌中的Fbn1 mRNA來上調(diào)血漿Asprosin 的機(jī)制似乎是IR 的發(fā)病機(jī)制［1］。Naiemian 等［5］研究報(bào)道T2DM 病患體內(nèi)中Asprosin 濃度升高，另外，Asprosin 還與T2DM 患病者IR 相關(guān)，與前人的研究結(jié)果相符［6-8］。Gozel 等［9］人的研究揭示T2DM 人群血清和唾液中Asprosin濃度明顯升高，提示其可能是T2DM 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，是預(yù)測DM 發(fā)展的重要標(biāo)志。已有眾多研究表明Asprosin與T2DM發(fā)生關(guān)鍵密切，是T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但現(xiàn)階段國內(nèi)外研究大多是觀察性研究，Asprosin 究竟是DM 的保護(hù)性反饋機(jī)制還是代謝紊亂的結(jié)果，目前的研究尚不能確定升高的Asprosin 水平與DM 之間的因果關(guān)系，因此還需要進(jìn)一步的研究。且關(guān)于Asprosin 與1 型糖尿病及繼發(fā)性糖尿病的關(guān)系，目前研究罕見，有待于進(jìn)一步的試驗(yàn)探討。

Asprosin 與糖尿病腎病（DKD）的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，包括高血糖、IR、炎癥。這暗示Asprosin可能與DKD 發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)研究表明［10］，DM 組、DKD 組的患者Asprosin 含量均顯著高于糖耐量正常組，且以DKD 組最高。且T2DM 人群中血清Asprosin 水 平 與eGFR 負(fù) 相 關(guān)，與UACR 正 相 關(guān)?？v使在多變量調(diào)節(jié)后，循環(huán)中的Asprosin 水平仍與eGFR 和UACR 密切相關(guān)，并顯著增加DKD 早期的ORs（OR=3.973，P=0.001）。綜上，T2DM 患者循環(huán)中Asprosin 水平升高，并與DKD 的早期發(fā)生有關(guān)。另一項(xiàng)研究［11］發(fā)現(xiàn)：T2DM 大量蛋白尿組、微量白蛋白尿組的體內(nèi)Asprosin 水平較正常蛋白尿組明顯升高（P＜0.001），且循環(huán)Asprosin 水平與UACR、肌酐、血尿素氮顯著正相關(guān)，與eGFR 顯著負(fù)相關(guān)，血清Asprosin 水平持續(xù)獨(dú)立地與T2DM 患者蛋白尿的發(fā)生相關(guān)。不可否認(rèn)的是，目前的研究初步表明Asprosin 與DKD 發(fā)病相關(guān)，但橫斷面研究具有致命的局限性，僅用于判斷相關(guān)性，尚不能說明Asprosin 與DKD 發(fā)病的因果關(guān)系。日后需要設(shè)計(jì)更大樣本量的前瞻性研究來解開目前的困惑。還需要設(shè)計(jì)動物實(shí)驗(yàn)繼續(xù)探討，最好能抽取腎臟局部血液而不是循環(huán)血，來進(jìn)一步明確白脂素與DKD 的關(guān)系。

糖尿病心肌病（DC）是T2DM 一種常見微血管病變并發(fā)癥，容易引發(fā)心力衰竭、心律失常，最終誘發(fā)死亡［12］。隨著DM 發(fā)病的不斷攀升，DC 的隊(duì)伍不斷壯大。令人惋惜的是，DC 已經(jīng)嚴(yán)重影響DM 患者生命質(zhì)量和預(yù)后，給患者本人及家庭，甚至整個(gè)家族都帶來無法承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。高糖和氧化應(yīng)激與DC 發(fā)病關(guān)系密切。Asprosin 可以升高血糖、降低體內(nèi)氧自由基水平［1，15］。這表明，Asprosin 與DC 的發(fā)病可能存在某種聯(lián)系。Asprosin可以抑制心肌缺血再灌注損傷、改善心功能［13］。高血糖能引起心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致DC［14］。Asprosin究竟是通過升高血糖加重DM 患者心肌細(xì)胞損傷，抑或是通過降低體內(nèi)氧自由基水平來抑制DM患者心肌細(xì)胞損傷？故此馮健等［15］采用白脂素對小鼠心肌細(xì)胞（MCMs）進(jìn)行干預(yù)，然后檢測血清Asprosin 水平、心肌細(xì)胞凋亡率及氧化應(yīng)激水平，發(fā)現(xiàn)Asprosin 對正常糖水平下的MCMs 凋亡沒有顯著影響。但是，能降低高糖水平誘導(dǎo)下的MCMs凋亡。為了探究Spartin 和Asprosin 對于高糖性心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子機(jī)理，陳莎等［16］以小鼠為試驗(yàn)載體，采用控制變量法對其研究，并通過對小鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的觀察，進(jìn)行試驗(yàn)追蹤。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Asprosin 可通過上調(diào)spartin 表達(dá)途徑抑制CMECs 內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷。雖然以上研究結(jié)果提示，Asprosin 可能是DC 的一種保護(hù)機(jī)制，但具體機(jī)制尚未闡明，未來需要進(jìn)一步探討白脂素究竟是怎樣降低高糖誘導(dǎo)下MCMs 凋亡的。心肌細(xì)胞上究竟是否存在與Asprosin 結(jié)合的受體，Asprosin 是否會通過升糖來損傷心肌細(xì)胞，這些問題目前的研究尚不能闡述清楚，希望以后涌現(xiàn)更多高質(zhì)量的研究來解開當(dāng)下的疑惑。

2 白脂素與NAFLD

患NAFLD 的病人常存在IR，且患DM 風(fēng)險(xiǎn)升高。最近的證據(jù)表明，由白色脂肪組織分泌的一種新激素Asprosin 與IR 發(fā)生相關(guān)，但Asprosin 在NAFLD 中的作用尚不清楚。Ke F 等［17］在2020 年新發(fā)表的一項(xiàng)研究中，以43 例未經(jīng)治療的NAFLD患者和50 例性別和年齡匹配的健康人為受試對象，分別檢測上述93 人的血清Asprosin 和脂聯(lián)素（另一種新型脂肪因子）水平。還測定了與NAFLD 相關(guān)的其他代謝參數(shù)。結(jié)果：與健康對照組相比，NAFLD 組體內(nèi)Asprosin 水平增高，而脂聯(lián)素水平減低。Asprosin 與血小板計(jì)數(shù)（PLT）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、血白蛋白（ALB）、IR 呈正相關(guān)，試驗(yàn)組脂聯(lián)素與TG 負(fù)相關(guān)。多元Logistic 回歸分析后示：FBG、IR 與Asprosin 水平高低獨(dú)立相關(guān)。這與其2018 的研究結(jié)果類似。2018 年、2020 年的研究說明：血清中高Asprosin 和低脂聯(lián)素可能與NAFLD 病人IR 有關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用Asprosin 和脂聯(lián)素可作為NAFLD 診斷的新指標(biāo)。但僅憑目前的觀察性研究還不能妄下結(jié)論，這些數(shù)據(jù)仍需在進(jìn)一步大規(guī)模、精心設(shè)計(jì)的臨床研究中得到證實(shí)和推廣。至于白脂素是否與NAFLD有關(guān)，是否存在因果關(guān)系，仍需進(jìn)一步探討。

3 白脂素與PCOS

PCOS 是一種好發(fā)于生育期肥胖婦女的內(nèi)分泌障礙，主要特征為稀少排卵、IR、高雄激素，與婦科腫瘤，心血管疾病、DM 等關(guān)系密切［18］，由于其與女性不孕息息相關(guān)，故越來越受到人們的重視。IR 是本病發(fā)病的關(guān)鍵一環(huán)，Asprosin 作為一種新型糖類脂肪因子，眾多研究表明其與IR 關(guān)系密切。既往研究表明Asprosin 可加重IR［19］，提示其可能參與PCOS 的發(fā)生、發(fā)展，目前關(guān)于Asprosin與PCOS 的研究甚少。為了探究PCOS 婦女IR 和Asprosin 之間的關(guān)系，研究人員分別招募了78 個(gè)PCOS 婦女、78 個(gè)健康女性（年齡、BMI）與之匹配）。采用人用白脂素試劑盒檢測兩組人群體內(nèi)Asprosin 含量，結(jié)果顯示：與對照組相比，PCOS 婦女的循環(huán)Asprosin 水平升高，且與IR、BMI 呈正相關(guān)［19］。另外兩項(xiàng)研究［20，21］也得出類似結(jié)論。令人遺憾的是，據(jù)近期一項(xiàng)外文文獻(xiàn)報(bào)道，PCOS 婦女體內(nèi)的鳶尾素水平異常，而血漿Asprosin 水平與PCOS 患者的代謝表現(xiàn)之間沒有確切的聯(lián)系［22］。綜上所述，Asprosin 與PCOS 之間是否存在相關(guān)性，以及Asprosin 是否可以作為預(yù)測和診斷PCOS 的生物標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。

4 白脂素與冠心病

NPS 患者由于體內(nèi)FBN1 基因的變異，故導(dǎo)致Asprosin 合成障礙。NPS 病人常伴發(fā)嚴(yán)重的動脈粥樣硬化，且NPS 患者常常死于冠心?。?3］，這提示血清Asprosin 濃度的降低極有可能與冠動脈硬化發(fā)生有關(guān)?；诖?，國內(nèi)學(xué)者徐佰達(dá)等［24］通過病例對照研究初步探討了白脂素與冠心病的關(guān)系，研究表明血清白脂素可能對冠心病有保護(hù)作用，但其具體分子機(jī)制仍不明確。但國外一項(xiàng)耗時(shí)5 年的研究［25］中，研究者通過對入組的擴(kuò)張型心肌病患者（50 例）進(jìn)行為期5 年的心血管不良事件的隨訪并通過構(gòu)建細(xì)胞模型，初步揭示了白脂素與擴(kuò)心病的關(guān)系及白脂素作用于心肌細(xì)胞的分子機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)與較高濃度的白脂素（≥210 ng/mL）患者相比，較低水平的患者（＜210 ng/mL）與不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且研究者通過構(gòu)建心肌母細(xì)胞細(xì)胞模型，證明了Asprosin 可能通過增強(qiáng)線粒體呼吸和缺氧時(shí)的質(zhì)子泄漏，從而防止低氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡。還有研究［16］表明，Asprosin通過上調(diào)Spartin 信號通路來減弱小鼠CMECs 氧化應(yīng)激，增加心臟微血管內(nèi)皮的完整性。當(dāng)然，這些機(jī)制都屬于初步研究，至于是否同樣適用于冠心病，目前尚不能完全肯定。但可以肯定的是，這些機(jī)制與冠心病肯定是密切相關(guān)的。由于研究樣本的數(shù)量較少、試驗(yàn)方法的局限、統(tǒng)計(jì)誤差的不可避免，均導(dǎo)致最后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性難以把控。因此，日后應(yīng)增加樣本量，改進(jìn)試驗(yàn)方法，減少統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差，增加在體動物實(shí)驗(yàn)或者人群的前瞻性研究，深入探討白脂素與冠心病等心血管疾病的關(guān)系，并加大對分子機(jī)制的研究。

5 結(jié) 論

綜上所述，Asprosin 在DM、PCOS、NAFLD、心血管疾病中是一種新的分子，具有廣闊的研究前景。代謝性紊亂患者Asprosin 濃度與健康人群存在不同程度的差異，究竟這些差異能否影響疾病轉(zhuǎn)歸仍未明了。但當(dāng)下研究無不昭示著：Asprosin在上述疾病的發(fā)生發(fā)展中充當(dāng)重要角色，日后有望成為這些疾病的治療靶點(diǎn)。鑒于Asprosin 是在2016 年才被發(fā)現(xiàn)的，研究尚淺，仍然有許多問題需要解決。Asprosin 和PCOS 的關(guān)系、Asprosin 與本文列舉的幾種疾病的因果關(guān)系都尚待明晰。其參與疾病發(fā)生的確切受體和機(jī)制、具體作用的組織和器官仍未可知？這些都是當(dāng)前困擾國內(nèi)外研究者的問題。總之，Asprosin 在臨床診療當(dāng)中可能具有極高的可應(yīng)用性，且占據(jù)重要地位作用，但就目前研究現(xiàn)狀而言其距離臨床應(yīng)用仍有較大差距。