基于血氧水平依賴信號fMRI的輕微型肝性腦病研究進展

劉楊 綜述 張濤 審校

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)心理異常綜合征，臨床表現(xiàn)為人格改變、意識改變、時間和空間上的漸進性定向障礙、嗜睡、昏迷等，常由急、慢性肝功能障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流的異常導致，是終末期HBV相關(guān)性肝硬化最常見的神經(jīng)精神疾病并發(fā)癥及死亡原因之一[1-2]。輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)為HE的早期階段，定義為由肝病引起而無明顯臨床癥狀及生化異常、僅出現(xiàn)神經(jīng)心理學或神經(jīng)生理學的表現(xiàn)異常[3]，不同于顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy,OHE)患者表現(xiàn)出從神志不清到昏迷不等的明顯神經(jīng)功能障礙，MHE表現(xiàn)輕微、常無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為個體的注意力、信息處理速度、執(zhí)行控制、運動能力和協(xié)調(diào)能力上的偏差，且通過專門的心理測量和神經(jīng)生理學測試才能檢測到，隱蔽性極強[4]。然而，MHE發(fā)生OHE、安全風險及其他肝硬化門脈高壓癥并發(fā)癥的風險高，與不良預后相關(guān)。此外，輕度的神經(jīng)心理學和神經(jīng)生理學改變也會降低患者的生活質(zhì)量，甚至與跌倒發(fā)生率和死亡率增加有關(guān)[4-7]。目前，國際上常用數(shù)字連接試驗A、數(shù)字符號試驗兩項測試方法陽性即可診斷MHE，2014年我國指南認為應(yīng)至少使用2種測試(包括神經(jīng)心理學測試和神經(jīng)生理學測試)進行診斷，采取何種方法取決于當?shù)厝丝跇藴屎涂捎眯訹2]。早期發(fā)現(xiàn)并治療可逆轉(zhuǎn)MHE，有助于提高患者的生活質(zhì)量。近年來，在諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認知、感覺等功能定位及病理生理機制方面，國內(nèi)外學者應(yīng)用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術(shù)進行研究取得了一定成功，MHE的早期發(fā)現(xiàn)也成為fMRI新的研究熱點，得到了廣泛關(guān)注。

血氧水平依賴功能磁共振(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)是一種安全無創(chuàng)的檢查方式，可以間接反映腦區(qū)間腦激活的差異，較PET有更高的時間分辨力。相比于神經(jīng)活動本身，BOLD信號與突觸活動相關(guān)性更高，提供的信息也是神經(jīng)突觸水平的處理信息。在過去的十年中，BOLD-fMRI主要包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種[8]。任務(wù)態(tài)fMRI主要是基于受試者執(zhí)行特定的任務(wù)來識別完成任務(wù)時異?；顒拥哪X區(qū)和腦區(qū)域間的連接。由于需要進行相關(guān)任務(wù)設(shè)計，對檢查者及被檢查者均有一定的要求，患者在執(zhí)行任務(wù)的能力方面也存在差異性，可能會造成結(jié)果上的差異。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imagin,rs-fMRI)由于患者不用接收任何明確的任務(wù)指示，僅需要保持清醒、靜躺在掃描檢查床上，易于操作，并可得到較穩(wěn)定的研究結(jié)果，因而更廣泛應(yīng)用于針對各類神經(jīng)異常活動及腦功能的大樣本研究中，但無法刻畫大腦功能連接隨時間變化的變化特征[9]。兩者各有優(yōu)缺點。

目前對HE患者神經(jīng)認知功能損害的病理生理機制還不清楚，并且尚無有效的生物標志物。包括氨中毒學說、γ-氨基丁酸/苯二氮卓受體學說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說、神經(jīng)甾體作用、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦血流量改變、腦能量代謝、錳中毒學說在內(nèi)的諸多假說均無法完全解釋其病理生理機制。MHE是HE的臨床前階段，發(fā)病機制與HE相似[10]。氨在MHE的發(fā)病機制中起著核心作用，高血氨癥是各種假說的共同通路，氨堆積使得星形膠質(zhì)細胞中大量谷氨酸轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺而引起的低度細胞毒性水腫，被認為是HE患者神經(jīng)系統(tǒng)(運動和認知)改變的主要誘因。但也有動物研究表明，MHE大鼠的運動和認知改變與腦水腫無關(guān)，推測MHE運動和認知改變可能并不是星形膠質(zhì)細胞腫脹或腦水腫的結(jié)果[11]。促炎細胞因子的積累和血腦屏障通透性的增加也會誘導星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的活化[12]。越來越多的證據(jù)表明，多種復雜因素相互協(xié)同，互為因果，相互依賴共同加重腦水腫和氧化應(yīng)激，導致認知功能的快速惡化從而促進了MHE的發(fā)生和發(fā)展。細胞外間隙及細胞內(nèi)的腦水腫引起腦白質(zhì)纖維束損害，神經(jīng)炎也被認為是突觸可塑性過程、神經(jīng)傳遞和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能破壞的基礎(chǔ)[13]，這些都影響了神經(jīng)元傳遞及通路功能改變，導致不同腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接的結(jié)構(gòu)和功能異常，為fMRI揭示MHE認知損傷的病理生理機制提供了新的思路，從而實現(xiàn)腦功能影像對MHE從微觀到宏觀、從結(jié)構(gòu)到功能的全面探討。本文就MHE基于血氧水平依賴信號(BOLD)的fMRI影像研究進展展開綜述。

靜息態(tài)腦功能成像默認功能網(wǎng)絡(luò)異常

在過去的幾年中，基于靜止態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)依舊被廣泛用作對大腦功能連接體進行無偏分析的技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，與任務(wù)態(tài)fMRI相比，rs-fMRI允許同時研究不同的網(wǎng)絡(luò)，提高了發(fā)現(xiàn)神經(jīng)疾病相關(guān)連接異常的概率。其常用分析方法包括低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)分析方法、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析方法、基于種子點的功能連通性分析方法、獨立成分分析方法(Independent Component Analysis,ICA)和小世界網(wǎng)絡(luò)分析方法等。

1.基于靜息狀態(tài)的低頻振蕩振幅分析

ALFF是通過計算低頻段下BOLD信號的功能譜平方根得到，其變化與腦區(qū)基于血氧合水平依賴信號強度的變化呈正相關(guān)，ALFF值減低即提示該腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動減少。由于ALFF易受噪聲影響，后又提出fALFF的分析方法，可以估計單個體素的自發(fā)神經(jīng)活動的幅度，從而消除腦室高信號的影響，提高檢測的敏感性和特異性，更準確地評價腦功能改變。

早先Qi等[14-15]研究發(fā)現(xiàn)在HE的發(fā)展過程中可能存在默認模式網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network,DMN)的持續(xù)損害和腦島的代償作用，同時也證明了ALFF值在監(jiān)測肝硬化患者TIPS術(shù)后自發(fā)性腦活動變化中的作用。Chen等[16]試圖探討局部ALFF值的改變是否可以作為肝硬化患者MHE檢測的生物標志物，采用留一法交叉驗證法評估ALFF值區(qū)分MHE與無肝性腦病(non-hepatic encephalopathy,NHE)肝硬化患者的效能，結(jié)果顯示該方法的準確率為80.6%(敏感度為81.3%，特異度為80.0%)，包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)/前扣帶回皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)/楔前葉、左中央前葉中央后回、右舌回、額中回、頂下/頂上小葉的六個腦區(qū)最具辨別力，肝硬化患者這些腦區(qū)的ALFF值也與肝性腦病心理測量評分(Psychometric hepatic encephalopathy score,PHES) 相關(guān)。姬將等[17]也發(fā)現(xiàn)與健康對照組(heathly control,HC )相比，MHE組患者右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔葉、左側(cè)枕中回、左側(cè)蓋部額下回的ALFF值均明顯減低，右側(cè)丘腦、左側(cè)海馬旁回及腦室周圍(雙側(cè)尾狀核頭部)的ALFF值均明顯增高。多個腦區(qū)的ALFF值增高或減低可能與其認知功能障礙的發(fā)生有關(guān)。Chen等[18]認為丘腦是MHE的關(guān)鍵病理節(jié)點，其功能障礙可能是MHE認知障礙的機制，通過磁共振波譜結(jié)合rs-fMRI測定丘腦代謝物比值和ALFF值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HC組比較，MHE組Glx/Cr升高，Cho/Cr和ml/Cr降低，并從NHE到MHE逐漸加重。Cho/Cr和mI/Cr與特定頻段(0.01～0.027 Hz)的局部ALFF值和PHES呈正相關(guān)。孟靜等[19]采用磁共振波譜結(jié)合rs-fMRI得到NHE、MHE及OHE三組靜息狀態(tài)下的ALFF值及腦代謝物情況，發(fā)現(xiàn)3組在額葉、頂葉、顳葉等腦區(qū)的ALFF有差異，姜曉萍等[20]也進行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)HE越嚴重其靜息態(tài)默認網(wǎng)絡(luò)區(qū)和小腦區(qū)內(nèi)的ALFF降低，顳中回內(nèi)、額中回和腦室旁白質(zhì)區(qū)的ALFF明顯升高，認為患者部分腦區(qū)的fALFF值可以作為HE病程進展監(jiān)測的有效手段，磁共振波譜成像所得到的腦代謝物Cr、NAA、Cho、mI等峰值下面積的比值也有助于進一步判斷疾病病程。

2.基于靜息狀態(tài)的局部一致性分析

ReHo分析是基于體素的度量，表達了給定體素的時間序列與其最近鄰居的時間序列之間的相似性。ReHo值越高，表示區(qū)域腦部活動的連貫性和中心性越高。較高的連貫性和中心性通常與(但不一定)與高活動相同[21]。王飄等[22]用局部一致性(ReHo)方法觀察基于非酒精性肝硬化的MHE患者神經(jīng)元功能活動的改變情況，發(fā)現(xiàn)MHE患者組在右側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)側(cè)楔葉等多個腦區(qū)的ReHo值與健康對照組相比存在差異。高玉嶺等[23]也進行了類似的研究，他們的研究結(jié)果顯示ReHo可以發(fā)現(xiàn)MHE局部腦區(qū)功能連接異常改變，體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)可以分析雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ腦區(qū)等位體素之間神經(jīng)活動的同步性，基于此可以對MHE患者腦功能的改變情況進行早期評估，為解釋其臨床表現(xiàn)、研究病理生理學改變和探索發(fā)病機制提供影像學層面的理論依據(jù)。

近些年隨著人工智能的出現(xiàn)，基于機器學習的支持向量機(support vector machine，SVM)也被用于MHE的診斷。Chen等[24]利用采用留一法交叉驗證的支持向量機分類器對MHE患者的ReHo數(shù)據(jù)進行判定，優(yōu)化后的判別模型對MHE的診斷準確率為82.9%，敏感度為81.3%，這也為MHE的檢測提供了新的思路。

3.功能連接研究與功能連接密度

功能連接研究的主要分析方法包括基本種子的功能連接分析和獨立成分分析(ICA)。ICA自2004年成功應(yīng)用于rs-fMRI數(shù)據(jù)的RSFC網(wǎng)絡(luò)提取至今，其已經(jīng)被證明能夠穩(wěn)定地提取出多個腦功能網(wǎng)絡(luò)并應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究。FC表示的是空間上有一定距離的神經(jīng)生理活動之間的相關(guān)性，通常用ICA檢測出的功能網(wǎng)絡(luò)中各個腦區(qū)作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，考察ROI之間或ROI與全體素之間的線性相關(guān)程度，由此判斷是否與ROI在功能上有較高相似性，即有無功能連接。

戚榮豐等[25]利用ROC曲線分析差異腦區(qū)連接在鑒別MHE與無MHE的肝硬化患者中的價值，發(fā)現(xiàn)MHE患者的調(diào)節(jié)精細運動能力下降可能與雙側(cè)殼核間的功能失調(diào)有關(guān)，左側(cè)海馬-右側(cè)杏仁核間的功能連接異?？奢^好地區(qū)分MHE與NHE的肝硬化患者，提高MHE的診斷準確性。Min等[26]通過乙肝相關(guān)肝硬化患者(含MHE)與健康對照者的半球間同位FC和胼胝體體積測量，證實MHE患者雙側(cè)楔腦、中央后回、頂下小葉和顳上回的半球間同位FC明顯減弱，且大腦半球間同源功能受損部分介導了胼胝體變性。類似地，Lin等[27]評估MHE患者海馬體積和FC改變及其與認知下降的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MHE存在海馬體積減少及與主要參與默認模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的連接性降低，暗示存在功能性連接中斷綜合征。這與Zhan等[28]的研究結(jié)論相符，后者實驗發(fā)現(xiàn)MHE患者雙側(cè)扣帶回后回、雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)前皮質(zhì)、雙側(cè)海馬及海馬旁回、雙側(cè)角回、左側(cè)顳葉等亞網(wǎng)內(nèi)FC陽性表達明顯減少，認為默認模式網(wǎng)絡(luò)功能障礙(雙側(cè)扣帶回、額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和角回)可能是MHE病理生理學的核心問題之一。此外，Wang等[29]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在視覺相關(guān)的大腦區(qū)域的灰質(zhì)減少最多，且大腦功能網(wǎng)絡(luò)【主要視覺網(wǎng)絡(luò)(PVN)，高級視覺網(wǎng)絡(luò)(HVN)，視覺空間網(wǎng)絡(luò)(VSN)】之間的功能連通性降低。Tsai等[30]認為MHE患者認知控制網(wǎng)絡(luò)改變與心理測量和生化特征相關(guān)，氨和促炎細胞因子可能參與了異常連接的發(fā)生，認知控制網(wǎng)絡(luò)(The cognitive control network,CCN)內(nèi)FC受損可作為膽堿酯酶的補充生物標志物。

默認網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)作為HE中一個關(guān)鍵的、被廣泛研究的靜息狀態(tài)腦子網(wǎng)絡(luò)，在靜息狀態(tài)下有不穩(wěn)定的高代謝活動，而在執(zhí)行各種認知要求高的任務(wù)時，它的代謝活動受到抑制。Zhang等[31]利用ICA發(fā)現(xiàn)HE患者的右側(cè)額葉和左側(cè)后扣帶回的功能連接顯著減低，提示HE患者DMN的損傷。Chen等[32]進一步使用ICA對不同程度的HE患者與健康對照組的DMN進行比較，發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)靜息狀態(tài)FC降低與MHE及既往OHE臨床緩解后的神經(jīng)認知損害有關(guān)。近來新提出的穩(wěn)定ICA算法(Subject Order-Independent GICA，SOI-GICA)較好地解決了先前群組ICA(Group ICA，GICA)算法在rs-fMRI中存在變異性和不穩(wěn)定性的問題，在大樣本量研究中更具可靠性和穩(wěn)定性，可為MHE的治療策略制定提供更加豐富的信息。

功能連接密度(Functional Connectivity Density,FCD)是功能連接性的最基本度量，可以衡量大腦每個位點(體素)與其他位點(體素)之間的功能聯(lián)系，同時可以獲取區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的自發(fā)神經(jīng)元活動和功能連接的信息。FCD值與神經(jīng)元活動息息相關(guān)，是描述網(wǎng)絡(luò)節(jié)點重要性的指標，細胞凋亡、發(fā)育、重塑、退變均會引起其變化。Zhang等[33]利用FCD指標來研究肝硬化患者腦區(qū)間功能連接的改變，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂下葉、海馬下回和海馬旁回的FCD降低，且與認知能力及血氨水平有顯著相關(guān)性。因此，分析FCD對HE的診斷和嚴重程度評估可能具有重要的臨床意義。

4.復雜腦網(wǎng)絡(luò)研究

越來越多的rs-fMRI研究證據(jù)表明肝性腦病中的神經(jīng)認知功能缺陷與內(nèi)在大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的連通性受損密切相關(guān)。大腦功能連接具有高度動態(tài)性，促進了不同時間尺度上的功能整合、協(xié)調(diào)和對內(nèi)外刺激的反應(yīng)。包括默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive network,CEN)、顯著網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)和丘腦皮質(zhì)回路的多個大腦網(wǎng)絡(luò)都已被發(fā)現(xiàn)存在與MHE相關(guān)的功能連接減弱[28,32-35]。 Jiang等[36]對肝硬化患者動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接(functional network connectivity,FNC)的差異及其與神經(jīng)認知改變的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)了不同狀態(tài)下不同網(wǎng)絡(luò)連接的改變，認為動態(tài)FNC改變可能是肝硬化患者神經(jīng)認知損害的潛在機制，可被進一步用于研究肝硬化相關(guān)的神經(jīng)病理過程。

大腦網(wǎng)絡(luò)的圖形理論網(wǎng)絡(luò)分析亦稱“小世界”網(wǎng)絡(luò)分析方法，它是通過邊緣連接的節(jié)點集來量化區(qū)域之間大腦連通性的一般結(jié)構(gòu)特征。圖論是一種有前途的數(shù)學方法，可用于建模隨機變量之間的相互依存關(guān)系，該方法已應(yīng)用于神經(jīng)生理學和神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)，能夠闡明神經(jīng)疾病中腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的各個方面。Gou等[37]采用圖論的方法分析MHE在全局、模塊和局部水平上的拓撲組織和可能存在的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)損傷，發(fā)現(xiàn)中央后皮質(zhì)區(qū)的異常與意識缺乏和注意力縮短有關(guān)，在MHE的疾病發(fā)展過程中起著重要作用。

任務(wù)態(tài)fMRI在輕微型肝性腦病腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究

任務(wù)態(tài)fMRI可通過探測大腦在不同刺激及任務(wù)下神經(jīng)活動的生理變化而進一步探究對應(yīng)行為狀態(tài)時腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。對于HE的研究，其掃描方法多為組塊設(shè)計與非重復事件相關(guān)設(shè)計，不僅可獲得執(zhí)行任務(wù)時腦區(qū)的實時成像數(shù)據(jù)，還能通過改變?nèi)蝿?wù)設(shè)計的刺激強度獲得信噪比較強的血氧水平依賴。但任務(wù)態(tài)fMR由于對癥狀較重的HE患者不適用，且個體水平差異大，推廣應(yīng)用受到限制。

盡管急性肝衰竭中腦水腫對MHE的作用是毋庸置疑的[38]，但對于輕度腦水腫的存在和放大的炎癥通路的作用[39]、神經(jīng)類固醇介導的GABA能高張[40,41]或循環(huán)氨基酸的相對比例失調(diào)，對于導致神經(jīng)遞質(zhì)失衡的作用主導仍存在爭議。Mcphail等[42]利用高度簡化的視覺運動任務(wù)結(jié)合多模態(tài)影像對22例MHE患者治療相關(guān)的局部腦體積變化和神經(jīng)激活變化進行了評估，發(fā)現(xiàn)L-鳥氨酸、L-門冬氨酸口服治療前后臨床、生化狀態(tài)、基底節(jié)磁共振波譜及局部腦體積(brain volume,BV)無明顯變化，但認知藥物研究評分(cognitive drug research score,CDRS)和心理測量學肝性腦病評分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score,PHES)均有明顯改善，扣帶回和前額葉腹側(cè)皮質(zhì)這兩個構(gòu)成大腦結(jié)構(gòu)和代謝核心區(qū)域的血液氧合水平依賴激活發(fā)生變化。研究結(jié)果暗示與星形膠質(zhì)細胞體積調(diào)節(jié)無關(guān)的機制參與了認知能力的顯著改善，進一步強調(diào)了DMN對于MHE認知改善和神經(jīng)激活的變化。同時研究發(fā)現(xiàn)伴隨著心理測驗表現(xiàn)改善，視覺皮層也有激活，與Zafiris等[43]發(fā)現(xiàn)的肝硬化患者存在視覺注意皮層功能障礙相符，因為與視覺判斷相關(guān)的下頂葉皮層被激活的程度較低。此外，Ahluwalia等[44]利用N-back任務(wù)試驗和抑制控制試驗發(fā)現(xiàn)利福昔明療法也可通過調(diào)節(jié)額頂和皮層下的激活來增強執(zhí)行相應(yīng)認知任務(wù)的能力以治療MHE。

國內(nèi)學者Liao等[45]采用BOLD-fMRI技術(shù)聯(lián)合n-back記憶負載測驗的模塊設(shè)計研究了3種工作負荷下MHE患者空間工作記憶相關(guān)腦區(qū)的激活情況，結(jié)果顯示由雙側(cè)前額葉(prefrontal cortex,PFC)、雙側(cè)運動前區(qū)(premotor area,PRE-MA)、輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)和雙側(cè)頂區(qū)(parietal area,PA)組成的皮層網(wǎng)絡(luò)在n-back任務(wù)中被激活，這與之前關(guān)于各種n-back任務(wù)中工作記憶的報道是一致的，其中PFC和SMA占主導地位，說明PFC損傷可能是構(gòu)成MHE空間工作記憶障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)。Zhang等[46]采用改良的漢字Stroop任務(wù)作為目標刺激發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在完成不協(xié)調(diào)的單詞閱讀任務(wù)時，雙側(cè)前額葉皮質(zhì)和頂葉皮質(zhì)的激活程度較HC組更高，完成不協(xié)調(diào)的顏色命名任務(wù)時，前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)、雙側(cè)前額葉(PFC)、頂葉和顳梭形回(the fusiform gyrus,TFG)的激活減少，提示ACC-PFC-頂葉-TFG腦網(wǎng)絡(luò)異?？赡苁歉斡不颊哒J知控制障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)。

不足與展望

目前對于MHE患者腦區(qū)功能分離方面的研究已成熟充足，將ALFF和ReHo兩者進行整合可以得到更多的信息。對于腦網(wǎng)絡(luò)功能整合的分析即不同腦區(qū)之間的功能連接分析仍是未來的趨勢。腦連通性網(wǎng)絡(luò)作為大腦相互作用的一種簡單表征，也已被廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)疾病的分析。然而，目前相關(guān)研究主要集中在尋找與疾病相關(guān)的腦區(qū)之間的異常連通性上，但一些腦部疾病常與大腦連通性網(wǎng)絡(luò)(即子網(wǎng))的局部結(jié)構(gòu)有關(guān)，而不是僅僅與某些單一的腦區(qū)或連通性有關(guān)。近年來也有學者提出了新的挖掘與疾病相關(guān)的子網(wǎng)絡(luò)方法可用于MHE分類[47]，有助于深入了解MHE患者腦網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部拓撲結(jié)構(gòu)，但還需要擴大樣本進一步驗證，更多關(guān)于子網(wǎng)絡(luò)的研究也亟待開展。同樣，BOLD-fMRI影像學特征對MHE的診斷仍然缺乏可靠、統(tǒng)一的標準以及較大的多中心研究，目前仍需多中心、大樣本的高質(zhì)量研究進一步驗證其診斷效能。相信隨著研究人員對復雜腦網(wǎng)絡(luò)研究方法和其背后生理意義理解的加深，未來會誕生出更高階段的數(shù)據(jù)挖掘和更多相關(guān)影像學探索。