二肽基肽酶Ⅳ抑制劑治療2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的心腎結(jié)局

周賽君 綜述 于 珮 審校

2型糖尿病(T2DM)患者罹患慢性腎臟病(CKD)的風險較非糖尿病患者高近2倍。全球范圍內(nèi)27.1%～83.6%的糖尿病患者合并CKD[1],CKD可增加T2DM患者的腎臟負擔、心血管疾病及死亡風險,也增加了糖尿病的管理難度和復雜性[2]。隨著腎功能減退,患者發(fā)生藥物蓄積、低血糖和藥物不良反應風險均會增加。此部分患者中,如何合理選擇并規(guī)范使用口服降糖藥具有重要臨床意義。二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i)是一類新型降糖藥,可降低胰高血糖素樣肽1(GLP-1)在體內(nèi)的失活,提高內(nèi)源性GLP-1的作用強度和時間,發(fā)揮降糖作用。DPP-4i在促進胰島素分泌的同時,抑制胰高血糖素分泌,不增加低血糖風險,對體重影響中性,已被廣泛應用于合并CKD的T2DM患者的治療[3]。本綜述基于各DPP-4i的心血管結(jié)局研究(CVOT)證據(jù),歸納不同腎功能狀態(tài)T2DM患者應用DPP-4i的心腎結(jié)局,為臨床治療提供參考。

DPP-4i相關(guān)大型CVOT概況

4項DPP-4i的大型CVOT分別為利格列汀(CARMELINA)、沙格列汀(SAVOR-TIMI 53)、西格列汀(TECOS)和阿格列汀(EXAMINE),各研究均納入T2DM合并心血管疾病或心血管風險的高危人群[4-7],及伴估算的腎小球濾過率(eGFR)下降或蛋白尿的CKD患者(表1),其中CARMELINA研究納入了更高比例(包括晚期)的CKD患者,其中74%患者存在CKD,15.2%患者eGFR<30 mL/(min·1.73m2),41.5%患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30～300 mg/g,38.5%患者UACR≥300 mg/g[4]。下文主要從eGFR和蛋白尿兩個維度,闡述不同腎功能狀態(tài)的T2DM患者應用DPP-4i的心腎結(jié)局。

表1 各DPP-4i相關(guān)CVOT的研究設計、入組人群及相關(guān)終點

不同eGFR水平患者的心腎安全性隨著eGFR下降,患者心血管事件、因心力衰竭住院和心血管死亡風險等均有所升高。與安慰劑相比,各DPP-4i用于不同eGFR范圍患者的心血管安全性和因心力衰竭住院風險存在差異。 利格列汀、沙格列汀和西格列汀在不同eGFR亞組中,均未增加主要心血管不良事件(MACE)風險[8-10]。阿格列汀可降低eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)患者的3P-MACE(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)風險,但eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)患者的風險增加(交互作用P=0.014),其中非致死性心肌梗死風險增加48%(HR=1.48, 95%CI 1.07～2.06)(表2)。

利格列汀和西格列汀不增加心力衰竭住院風險[8,10]。而沙格列汀在總體人群和部分eGFR亞組中,顯示因心力衰竭住院風險增加[5,9]。在基線無心力衰竭病史的患者中,阿格列汀組因心力衰竭住院患者比例更高(2.2%vs1.3%;HR=1.76,95%CI 1.07～2.90;P=0.026)[11]。但不同eGFR亞組中,阿格列汀與安慰劑的因心力衰竭住院風險無差異。因各亞組未進行進一步分析,因此尚不明確對于不同腎功能分級的無心力衰竭史患者,阿格列汀是否增加心力衰竭風險[12](表2)。

表2 不同腎功能狀態(tài)患者接受DPP-4i的心血管安全性及心力衰竭結(jié)局匯總

僅CARMELINA和SAVOR-TIMI 53兩項研究評估了DPP-4i治療對腎臟“硬終點”的影響,前者將首次出現(xiàn)終末期腎病、因腎病死亡或eGFR自基線持續(xù)下降≥40%的復合終點作為研究預設、具統(tǒng)計學檢驗效力的關(guān)鍵次要終點[4]。后者將死亡、血清肌酐水平倍增或>6.0 mg/dL(530 μmol/L)、開始透析和(或)腎移植的復合終點預設為探索性終點[9]。兩項研究分別證實,利格列汀和沙格列汀不增加各eGFR亞組腎臟復合終點的發(fā)生風險[8-9](表3)。

除阿格列汀外,3項CVOT均顯示DPP-4i能降低尿白蛋白。在T2DM腎病患者中,蛋白尿水平的改善或可降低心血管和腎臟事件風險,較大程度的蛋白尿改善與更好的長期治療結(jié)局相關(guān)[13-14]。利格列汀降低蛋白尿進展的作用在各eGFR亞組間保持一致(交互P=0.35)[8]。雖然在MARLINA研究中,利格列汀未顯著降低合并CKD的T2DM患者的蛋白尿水平,這可能與治療期(24周)較短相關(guān)[15]。沙格列汀可改善正常/輕微腎損傷和中度腎損傷患者的微量蛋白尿進展,但未改善重度腎損傷患者的蛋白尿進展[9]。西格列汀在不同eGFR亞組患者中降低了UACR水平,但西格列汀組的eGFR水平持續(xù)略低于安慰劑組[10](表3)。

表3 不同腎功能狀態(tài)患者接受DPP-4i的腎臟安全性結(jié)果匯總

合并蛋白尿患者的心腎安全性2項CVOT評估了合并不同水平蛋白尿患者接受利格列汀或沙格列汀后的腎臟結(jié)局。前者將UACR>2 200 mg/g的狀態(tài)定義為腎病范圍蛋白尿(NRP),研究中9.3%(n=646)的患者基線時伴有NRP,為目前糖尿病合并NRP的最大隊列之一[16]。后者按照正常蛋白尿(UACR<30 mg/g),微量蛋白尿(UACR 30～300 mg/g)和大量蛋白尿(UACR>300 mg/g)進行分層[17]。

CARMELINA研究中,無論是否伴有 NRP,利格列汀組的3P-MACE、心血管死亡、全因死亡、全因住院或因心力衰竭住院的風險均與安慰劑組類似(交互P均>0.05)。同樣,在腎臟事件方面,利格列汀組和安慰劑組在多項腎臟復合終點方面也無顯著差異[16]。SAVOR-TIMI 53研究顯示,在基線不同蛋白尿范圍的患者中,沙格列汀組蛋白尿改善的患者比例高于安慰劑組,但兩組患者eGFR下降幅度相似[17]。

由前述CVOT亞組分析可見,除沙格列汀潛在增加因心力衰竭住院風險,阿格列汀潛在增加CKD 3期及以上患者的3P-MACE風險外,DPP-4i具有良好的心血管安全性。腎臟“硬終點”評估結(jié)果顯示,利格列汀和沙格列汀不增加腎臟復合終點風險,尤其在利格列汀的CARMELINA研究入組了各種程度腎損傷包括嚴重腎損傷患者的情況下仍是如此[8]。值得指出的是,利格列汀主要通過肝腸系統(tǒng)清除,是目前唯一一個在各種腎功能水平的患者,甚至是終末期腎病患者中也無需調(diào)整劑量及腎臟相關(guān)監(jiān)測的DPP-4i[18];其他DPP-4i主要經(jīng)腎臟排泄,隨腎臟疾病進展需調(diào)整藥物劑量或停藥[19]。

DPP-4i用于腎功能不全患者的潛在獲益和機制

多項CVOT顯示DPP-4i有降低蛋白尿排泄的作用,此獲益可能獨立于降糖作用之外[20]。炎癥、氧化應激、纖維化在糖尿病腎病發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,一些基礎(chǔ)研究也證實DPP-4i可參與調(diào)控上述過程以實現(xiàn)腎臟保護作用,DPP-4i可通過調(diào)節(jié)GLP-1減少活性氧,并提高超氧化物歧化酶的活性抗炎抗氧化應激;通過抑制腎臟中的DPP-4活性、調(diào)控上皮/內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程等機制阻止腎纖維化;還可改善足細胞完整性,阻止足細胞損傷[20-26]。

小結(jié):T2DM常合并CKD,選擇治療藥物時需考慮藥物的腎臟獲益、代謝和排泄途徑、低血糖風險等。DPP-4i是T2DM合并CKD患者的治療選擇之一,且部分藥物研究顯示有潛在的腎臟獲益。DPP-4i同類藥物之間的療效相似,但相關(guān)CVOT在入組CKD患者占比、腎功能損傷嚴重程度及心腎結(jié)局方面存在一定差異。其中,利格列汀具有腎臟排泄率低、低血糖風險低、無需根據(jù)腎功能狀態(tài)進行劑量調(diào)整及腎臟相關(guān)監(jiān)測的獨特優(yōu)勢,且具長期心腎安全性。

致謝:感謝Nucleus Global(Shanghai)提供的醫(yī)學編輯及潤色協(xié)助。