急性胰腺炎并發(fā)靜脈血栓的相關(guān)研究進(jìn)展

羅文杰 趙嘉興 馬月 楊文仙 雷雯

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，昆明 650101

【提要】 近年來隨著對(duì)AP研究的不斷深入，AP并發(fā)靜脈血栓包括常見的內(nèi)臟靜脈血栓和相對(duì)少見的下肢深靜脈血栓、肺血栓及腔靜脈血栓的診治引起了人們的重視。本文就AP并發(fā)靜脈血栓形成的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

靜脈血栓包括內(nèi)臟靜脈血栓、下肢深靜脈血栓、肺血栓及腔靜脈血栓等，是壞死性胰腺炎常見且不可忽視的并發(fā)癥。其中內(nèi)臟靜脈血栓是AP的常見局部血管并發(fā)癥[1-2]，SAP時(shí)發(fā)生率高達(dá)57%，可導(dǎo)致門靜脈高壓甚至肝功能衰竭、消化道出血、腸缺血壞死等加重病情[3]。下肢深靜脈血栓和肺血栓的發(fā)生率相對(duì)較低，分別為16%和6%[4-5]，但當(dāng)發(fā)生肺血栓栓塞時(shí)，若不能及時(shí)識(shí)別及救治，往往會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后。目前AP并發(fā)靜脈血栓的具體機(jī)制尚不清楚，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其診治需根據(jù)患者的具體情況多學(xué)科合作制定相應(yīng)的治療方案。本文就近年AP并發(fā)靜脈血栓形成的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素

越來越多的研究證據(jù)表明，影響靜脈血栓形成的因素不僅僅局限于凝血系統(tǒng)，炎癥被認(rèn)為是各種危險(xiǎn)因素觸發(fā)靜脈血栓形成的常見途徑。在全身性炎癥反應(yīng)期間 CRP、IL-6 、IL-8 和 TNF-α水平升高增加了靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程中血小板的活化增強(qiáng)了促血栓形成狀態(tài)，最終導(dǎo)致了靜脈血栓的發(fā)生[6-7]。Wu[8]和Long等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥遞質(zhì)如多磷酸鹽、緩激肽等可能會(huì)直接激活接觸系統(tǒng)(尤其是多磷酸鹽與 Ⅻ因子的結(jié)合)，并啟動(dòng)外在凝血途徑。AP是一種局部或全身的炎癥反應(yīng)，具備血栓形成的血流緩慢、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)三類主要因素(統(tǒng)稱為Virchow三要素)[10]，炎癥反應(yīng)與靜脈血栓的形成之間密切相關(guān)。AP并發(fā)靜脈血栓的病理生理機(jī)制目前多歸因于胰腺壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、胰酶釋放導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[5]，住院期間的制動(dòng)、胰腺腫大、假性囊腫形成導(dǎo)致的局部血管受壓、血流緩慢[11-12]，全身性炎癥反應(yīng)和炎癥遞質(zhì)的釋放導(dǎo)致凝血系統(tǒng)被激活等多種原因、不同途徑共同誘發(fā)了AP患者靜脈血栓的形成[13-14]?？梢娧装Y和凝血系統(tǒng)可通過不同的激活途徑耦合，最終導(dǎo)致靜脈血栓的形成，但炎癥機(jī)制說法仍需相關(guān)研究加以證實(shí)。

目前關(guān)于AP并發(fā)靜脈血栓的研究多為病因?qū)W危險(xiǎn)因素方面的研究，發(fā)現(xiàn)肥胖、酗酒、細(xì)菌性敗血癥、機(jī)械通氣、急性腎損傷、血液透析是SAP并發(fā)靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.001)[15]；男性、長(zhǎng)期飲酒、吸煙、乳酸脫氫酶<500 U/L、血糖>10 mmol/L、既往深靜脈血栓病史、感染壞死、器官功能衰竭與AP并發(fā)靜脈血栓相關(guān)[4，16]；Rebours等[11]的多變量分析發(fā)現(xiàn)胰腺假性囊腫與內(nèi)臟靜脈血栓形成有關(guān)(P=0.008)；當(dāng)AP患者合并有糖尿病、冠心病、高血壓時(shí)并發(fā)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。Toqué等[18]研究提出AP本身即為靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素，應(yīng)列入到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。但該研究認(rèn)為下肢深靜脈血栓和肺栓塞是AP的并發(fā)癥這一觀點(diǎn)證據(jù)不足。Ahmad等[15]對(duì)AP患者診斷后30 d內(nèi)靜脈血栓發(fā)生率的研究證實(shí)，AP是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，且靜脈血栓的形成與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)，SAP患者并發(fā)靜脈血栓的概率高于非SAP患者(7.1%比2.8%)，其發(fā)生靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)分別是非SAP患者的2.5倍和3倍，SAP是靜脈血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此在臨床實(shí)踐中，針對(duì)存在多個(gè)危險(xiǎn)因素的高?；颊咝杳芮斜O(jiān)測(cè)病情變化，爭(zhēng)取早識(shí)別、早診斷、早治療。

二、臨床表現(xiàn)和診斷

AP主要癥狀多為急性持續(xù)性上腹或左上腹疼痛，可放射至背部、胸部和左側(cè)腹部，可有惡心、嘔吐、腹脹、發(fā)熱等伴隨癥狀[19]。AP并發(fā)脾靜脈血栓形成時(shí)常無明顯癥狀，并發(fā)腸系膜血栓甚至腸壞死時(shí)的腹痛與AP本身引起的腹痛不易區(qū)分，查體發(fā)現(xiàn)脾臟增大或臨床出現(xiàn)消化道出血時(shí)應(yīng)警惕門靜脈血栓形成[3]。Zhou等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在并發(fā)靜脈血栓的AP患者中，有25.0%出現(xiàn)了靜脈曲張出血(1.9%)、持續(xù)性腹水(18.3%)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受癥狀(13.5%)，多在AP發(fā)病后4周時(shí)發(fā)生。當(dāng)并發(fā)腔靜脈血栓形成和肺血栓栓塞時(shí)可表現(xiàn)為頸部疼痛性腫脹、吞咽困難及心率、呼吸頻率增快[21]，也可表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的咳嗽、胸悶和進(jìn)行性呼吸困難，伴中背部和腹部酸痛，嘴唇發(fā)紺，呼吸急促，雙下肺野呼吸聲減弱，雙肺濕啰音[22]，需與AP并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征引起的頑固性低氧血癥相鑒別。Ahmed等[23]研究發(fā)現(xiàn)，可觸及的腹部腫塊與內(nèi)臟靜脈血栓的存在相關(guān)。總之AP并發(fā)靜脈血栓起病隱匿、臨床表現(xiàn)缺乏特異性，癥狀明顯者多表現(xiàn)為缺血器官的功能障礙，因此臨床上當(dāng)AP尤其是SAP患者出現(xiàn)不可用原發(fā)病解釋的病情變化時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕靜脈血栓的形成，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的評(píng)估和檢查。

SAP患者病情危重且復(fù)雜，臨床上常難以快速明確診斷是否發(fā)生靜脈血栓。Zhou等[20]通過多變量回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，Balthazar CT評(píng)分、腹腔內(nèi)壓力、腸系膜上靜脈血栓可作為SAP患者癥狀性內(nèi)臟靜脈血栓形成的預(yù)測(cè)因子，三者的預(yù)測(cè)模型受試者工作特征曲線下面積(AUC)可達(dá)0.842。Fei等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血清淀粉酶、D-二聚體、APACHEⅡ組成的分類和回歸樹模型與凝血酶原時(shí)間相結(jié)合后，其預(yù)測(cè)AP誘發(fā)門靜脈脾靜脈血栓形成的AUC值為0.803，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性分別為78.0%、87.2%、64.0%、93.2%和85.2%，通過綜合評(píng)估可對(duì)AP進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和協(xié)助診斷。影像學(xué)檢查可快速明確診斷AP并發(fā)靜脈血栓，但不同的檢查方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，超聲篩查不僅避免了造影劑注射，還可以在超聲引導(dǎo)下處理AP的胸腹腔積液、假性囊腫等并發(fā)癥；EUS在評(píng)估門靜脈系統(tǒng)血流通暢性方面更有優(yōu)勢(shì)[3，25]。Maatman等[26]的前瞻性研究結(jié)果表明，AP患者下肢深靜脈血栓形成時(shí)間為(44±30)d，病程中需定期行下肢深靜脈超聲檢查監(jiān)測(cè)有無血栓形成。因此，超聲檢查是AP病情危重不能至CT、MRI檢查室行相關(guān)檢查又需要反復(fù)評(píng)估病情患者的首選。但由于超聲檢查易受操作者技術(shù)及患者腹腔積液、腸氣的干擾，目前CT增強(qiáng)掃描和MRI增強(qiáng)掃描在診斷靜脈血栓、假性動(dòng)脈瘤等局部并發(fā)癥時(shí)仍占優(yōu)勢(shì)，不僅能協(xié)助明確診斷，還能明確病因、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療，最終改善患者的預(yù)后[27]。MRI在評(píng)估膽道系統(tǒng)及胰管方面更有優(yōu)勢(shì)，且可避免輻射暴露，但其耗時(shí)長(zhǎng)，而CT成像速度快、耗時(shí)短，是發(fā)生緊急情況時(shí)的首選方法，并發(fā)肺血栓栓塞、腔靜脈血栓時(shí)，行CT血管造影可直觀顯示血栓栓塞部位和栓子大小及血管阻塞嚴(yán)重情況。因此，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的病情和具體情況選擇合適的檢查方法協(xié)助診治。

三、治療和預(yù)后

多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)靜脈血栓的發(fā)生與AP患者的病死率增加和住院時(shí)間延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)[15,17，28]。AP并發(fā)靜脈血栓的治療是AP患者綜合治療中的重要組成部分，是否行抗凝治療需處理好血栓再通、血流重建與出血并發(fā)癥之間的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)是否行抗凝治療與內(nèi)臟靜脈血栓再通率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29-30]。Dumnicka等[31]的研究表明給予積極抗凝治療有助于疾病的轉(zhuǎn)歸，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)不良事件。Maatman等[26]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，所有明確診斷為四肢深靜脈血栓且無抗凝禁忌證的患者經(jīng)抗凝治療后均預(yù)防了癥狀性肺栓塞(0/29)，AP預(yù)防性抗凝治療患者中僅21%(57個(gè)篩查事件中的12個(gè))抗凝因子Xa濃度達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)患者中無四肢深靜脈血栓形成。Zhou等[32]、Pagliari等[33]的研究表明內(nèi)臟靜脈血栓形成后是否行抗凝治療與血栓再通率之間存在顯著差異(P= 0.03)，預(yù)防性抗凝可在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下減少內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)生率、改善臨床預(yù)后。介入放射學(xué)中的診斷性血管造影可協(xié)助預(yù)防和治療AP罕見但具有災(zāi)難性的并發(fā)癥，因此，在患者情況允許、評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)后可通過導(dǎo)管定向溶栓術(shù)和機(jī)械血栓切除術(shù)快速實(shí)現(xiàn)血管再通，避免缺血器官功能的進(jìn)一步惡化[22，34]。SAP患者往往病情危重，針對(duì)該類患者血栓形成時(shí)是否行抗凝治療尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，不同部位血栓形成對(duì)患者的預(yù)后影響不同，需根據(jù)患者的具體病情制定個(gè)體化的治療方案。

綜上所述，SAP患者更易并發(fā)靜脈血栓形成，目前針對(duì)并發(fā)靜脈血栓形成的預(yù)防、診治及預(yù)后已取得很大進(jìn)展，但在是否行抗凝治療及何時(shí)行抗凝治療、如何權(quán)衡血栓再通與出血并發(fā)癥之間的平衡關(guān)系等方面仍是今后研究的主要方向。SAP患者病情危重，臨床實(shí)踐工作中應(yīng)結(jié)合患者具體情況，采取多學(xué)科合作，依據(jù)不同部位血栓的疾病進(jìn)展特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素識(shí)別出高?；颊?，早期預(yù)防，爭(zhēng)取在避免過度醫(yī)療的同時(shí)及時(shí)明確診斷，指導(dǎo)治療，改善預(yù)后，使患者最大程度獲益。

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