乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治爭(zhēng)議與進(jìn)展

張乙 耿翠芝 綜述 徐兵河 審校

具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的乳腺癌是一組異質(zhì)性腫瘤，既包含伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺浸潤(rùn)性癌，也包括原發(fā)于乳腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，還包括某些具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)和（或）神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)的特殊類(lèi)型乳腺癌[1-3]。由于對(duì)其缺乏嚴(yán)格的定義，此類(lèi)腫瘤的名稱(chēng)較為混亂，文獻(xiàn)中常用的有乳腺浸潤(rùn)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌（invasive neuroendocrine carcinoma of the breast）、乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the breast，NECB）、伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌（mammary carcinoma with neuroendocrine differentiation）、具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤(rùn)性乳腺癌（invasive breast carcinoma with neuroendocrine features）、乳腺癌中的神經(jīng)內(nèi)分泌分化（neuroendocrine differentiation in breast carcinoma）、乳腺具有內(nèi)分泌特征的癌（mammary carcinoma with endocrine features）、乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms of the breast，NENB）等。2003 年世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分類(lèi)第3 版對(duì)NENB 定義為具有與胃腸道和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)學(xué)相似的乳腺上皮源性腫瘤。2012 年WHO 第4 版將其列在特殊類(lèi)型的乳腺癌項(xiàng)目下，稱(chēng)為具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的癌。2019 年WHO 第5 版將NENB 分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）兩大類(lèi)，同時(shí)提出了浸潤(rùn)性癌和NEC 混合性癌的診斷理念[4-6]。

NENB 和乳腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化問(wèn)題自1963 年首次提出以來(lái)一直存在爭(zhēng)論。由于沒(méi)有統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究報(bào)道[2-3]的NECB 事實(shí)上包括了與胃腸胰腺和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相同的真正意義上的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺浸潤(rùn)癌兩大類(lèi)，研究結(jié)果必然缺乏可比性；此外，有關(guān)NENB 的大部分文獻(xiàn)為病例報(bào)道或小型回顧研究，因此迄今為止有關(guān)NENB 的流行病資料、發(fā)生機(jī)制及分子變化、臨床病理特征、治療反應(yīng)和預(yù)后等尚不十分清楚。

本文對(duì)NENB 和乳腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化問(wèn)題進(jìn)行了初步梳理，提出了應(yīng)按WHO 第5 版標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對(duì)NENB 的分層次、分類(lèi)別進(jìn)行系統(tǒng)研究，為臨床精準(zhǔn)治療奠定科學(xué)基礎(chǔ)。

1 NENB 和伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌的命名沿革及定義

1963 年Feyrter 和Hartmann 首次報(bào)道了乳腺類(lèi)癌樣生長(zhǎng)方式，開(kāi)啟了NECB 的認(rèn)識(shí)過(guò)程。1977 年Cubilla 和Woodruff 報(bào)道了8 例乳腺類(lèi)癌[7-8]。1985年Cross 等[9]證實(shí)了內(nèi)分泌型乳腺導(dǎo)管原位癌的存在。2002 年Sapino 等[10]評(píng)價(jià)了乳腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞檢測(cè)的診斷和臨床意義，首次提出將神經(jīng)內(nèi)分泌分化細(xì)胞占絕大多數(shù)的腫瘤進(jìn)行獨(dú)立的腫瘤分類(lèi)，其后被WHO 腫瘤分類(lèi)所采納。2003 年WHO 乳腺、女性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)首次將乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤確認(rèn)為一個(gè)獨(dú)立類(lèi)型，定義為乳腺上皮源性腫瘤，與內(nèi)分泌癌為同義詞，具有與胃腸道和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相似的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，50%以上浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，特別是嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）和突觸素（synapsin，Syn）。依據(jù)其形態(tài)特征分為3 種類(lèi)型：實(shí)性NEC、小細(xì)胞癌/燕麥細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）[4]。2012 年WHO 乳腺腫瘤分類(lèi)中對(duì)定義進(jìn)行修改，稱(chēng)具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的癌，并將其列為浸潤(rùn)性乳腺癌的罕見(jiàn)類(lèi)型。定義包括：1）具有胃腸道和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相似形態(tài)學(xué)特征的癌，所有腫瘤均不同程度表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志；2）顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化的非特殊類(lèi)型的乳腺浸潤(rùn)性癌（invasive breast carcinoma，NST）或某些特殊變異型乳腺癌。根據(jù)分化程度和組織病理學(xué)特點(diǎn)分為3 種類(lèi)型：分化良好NET、分化不良NEC（小細(xì)胞癌）和伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌。值得關(guān)注的是，此版刪除了神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物50% 陽(yáng)性表達(dá)的閾值[5]。2019 年第5 版WHO 乳腺腫瘤分類(lèi)中命名為神經(jīng)內(nèi)分泌乳腺腫瘤。對(duì)NENB 采用與胃腸胰和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相同的二級(jí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)分化程度將神經(jīng)內(nèi)分泌乳腺腫瘤分為NET 和NEC 兩大類(lèi)。分類(lèi)中增加了LCNEC，并將特殊組織類(lèi)型乳腺癌，包括實(shí)性乳腺癌和黏液癌富于細(xì)胞亞型移出NENB 的范疇。提出只有當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分大于腫瘤的90%時(shí)，才可依據(jù)腫瘤分化程度、形態(tài)學(xué)特征等診斷為NET 或NEC。NENB常與其他類(lèi)型的浸潤(rùn)性乳腺癌混合存在，WHO 分類(lèi)也提出了相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。此分類(lèi)方法界定了乳腺具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征的各種腫瘤的定義，有助于對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)認(rèn)知[6]。

2 NENB 的分類(lèi)、病理學(xué)特點(diǎn)及免疫標(biāo)志物

根據(jù)定義，神經(jīng)內(nèi)分泌乳腺腫瘤是浸潤(rùn)性癌，臨床罕見(jiàn)，“純”神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占乳腺癌的不到1%。按照2019 年WHO 乳腺腫瘤分類(lèi)，乳腺原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤應(yīng)具有與其他部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相似的病理形態(tài)學(xué)特征，分為分化良好的NET、分化不良的NEC[6]。

2.1 乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor of the breast，NETB）與其他部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤基本相似，通常為中分化浸潤(rùn)性癌，腫瘤細(xì)胞較一致，呈細(xì)胞巢或小梁狀排列。Syn 和（或）CgA 表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性。ER 和PR 通常表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，HER-2 為陰性，Ki-67 標(biāo)記指數(shù)低。第5 版WHO 提出的原發(fā)性NETB 基本診斷標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的組織學(xué)和免疫表型特征。若同時(shí)存在導(dǎo)管原位癌則是乳腺NET 的理想診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

2.2 NECB

NECB 是臨床罕見(jiàn)的具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)、免疫表型和高級(jí)別細(xì)胞學(xué)特征的癌，包括小細(xì)胞癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）和LCNEC。乳腺小細(xì)胞癌在形態(tài)上與肺小細(xì)胞癌相同。LCNEC細(xì)胞核大、多形、染色深，與SCNEC 相比細(xì)胞質(zhì)較多，核分裂像多，壞死明顯易見(jiàn)。NECB 雌孕激素受體陽(yáng)性率為30%～100%，但多數(shù)HER-2 表達(dá)陰性，Ki-67標(biāo)記指數(shù)高（＞90%）。

值得關(guān)注的是，NETB 多以混合性神經(jīng)內(nèi)分泌非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形式存在，大部分病例中可見(jiàn)少許普通型乳腺癌成分。相似地絕大部分乳腺原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌也可見(jiàn)普通型乳腺癌成分。若SCNEC成分占腫瘤面積10%～90%，可診斷為浸潤(rùn)性（NST或其他特殊類(lèi)型）和SCNEC 混合性癌；若NETB 或NECB 成分＜10%，則歸類(lèi)為浸潤(rùn)性癌NST 或其他類(lèi)型，其報(bào)告中對(duì)NENB 的占比情況應(yīng)該描述。

在臨床實(shí)踐中，浸潤(rùn)性乳腺癌伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象比較常見(jiàn)，10%～30%的乳腺浸潤(rùn)性癌NST 均有部分神經(jīng)內(nèi)分泌分化。大部分具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性癌無(wú)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)特征，需以Syn、CgA 等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行證實(shí)[6-7]。因此，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示乳腺浸潤(rùn)癌組織中部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，若此部分細(xì)胞無(wú)NENB 的形態(tài)學(xué)特征則診斷為伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺浸潤(rùn)癌。

2.3 常用的免疫標(biāo)志物

采用免疫組織化學(xué)的方法是確診NENB 的必要條件。常用神經(jīng)內(nèi)分泌分化免疫標(biāo)志物包括Syn、CgA、CD56、NSE 等，其中Syn 和CgA 是特異性的標(biāo)志物。轉(zhuǎn)錄因子胰島素瘤相關(guān)蛋白質(zhì)1（insuloma-associated protein 1，INSM1）是一個(gè)相對(duì)較新的標(biāo)志物，其敏感性略低于Syn，但高于CgA。INSM1 為細(xì)胞核染色，其生物標(biāo)志物表達(dá)譜與CgA 和Syn 相似。臨床實(shí)踐中一般以Syn 和CgA 作為標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，INSM1 也逐漸得到廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可。盡管有研究也將NSE 和CD56 作為判定神經(jīng)內(nèi)分泌分化的指標(biāo)，但由于其較低的特異性一般不作為確定診斷的標(biāo)志物[6，11-12]。

免疫標(biāo)志物對(duì)乳腺原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷中具有重要輔助作用[6]。轉(zhuǎn)錄因子GATA3 及mammaglobin 和GCDFP15 陽(yáng)性表達(dá)提示乳腺來(lái)源，而CDX2 和TTF-1 的陽(yáng)性表達(dá)則提示為轉(zhuǎn)移性腫瘤。此外，激素受體（PR，ER）的陽(yáng)性表達(dá)也有助于乳腺原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。乳腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌激素受體表達(dá)率比較低，若PR 出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)則提示為乳腺原發(fā)腫瘤[13]。值得關(guān)注的是分化不良的NECB 也可呈現(xiàn)TTF-1 強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)[7，14]。

3 NENB 的分子遺傳學(xué)變化

由于病例稀少，有關(guān)NENB 分子特性的資料有限。從乳腺癌分子分型觀察，NENB 均屬于管腔型類(lèi)別[15-16]。研究表明[12，16]NENB 總體上缺乏特定的或高頻性的突變或融合基因。靶向測(cè)序分析研究表明NETB 細(xì)胞FOXA1、TBX3、GATA3 和IRID1A 為變異最頻繁的基因，而TP53 和PIK3CA 基因突變頻率較低。NETB 的基因改變與NST 不同，PIK3CA 突變（7%～33%）低于普通HR 陽(yáng)性、HER-2 陰性乳腺癌[2]。雖然NETB 也有普通型乳腺癌常見(jiàn)基因位點(diǎn)擴(kuò)增，如8p11.23-11.21、8q24.12 和8q24.3，但其1q 獲得與16q 丟失發(fā)生率較ER 陽(yáng)性乳腺癌低[12]。

有關(guān)NENB 分子靶向治療靶分子研究也得到學(xué)界的關(guān)注。研究表明，NENB 未見(jiàn)PD-L1 表達(dá)、高腫瘤突變負(fù)擔(dān)增高和微衛(wèi)星不穩(wěn)定，提示其不是免疫治療的理想腫瘤類(lèi)型[2]，但PIK3CA 突變和VEGFR2 激活突變?yōu)镹ENB 的靶向治療展現(xiàn)了希望[17]。

4 NENB 的臨床特征

無(wú)論分化良好的NETB，還是分化不良的NECB，其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征與乳腺非特異性浸潤(rùn)癌無(wú)顯著性差異。有研究報(bào)道[13]，NETB 患者常為絕經(jīng)后，因乳房腫塊就診；鉬靶X 線(xiàn)表現(xiàn)為致密腫塊，邊緣模糊不清，鈣化不明顯；超聲檢查為不規(guī)則腫塊，邊界模糊。NECB 是高級(jí)別腫瘤，診斷時(shí)多處于進(jìn)展期，發(fā)病年齡43～70 歲，腫瘤平均直徑2.6（1.3～5.0）cm，發(fā)現(xiàn)時(shí)約40% 可見(jiàn)有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約1/5 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6，13]。NENB 極少產(chǎn)生異位激素導(dǎo)致的臨床綜合征，也有研究報(bào)道未見(jiàn)異位激素產(chǎn)生相關(guān)的類(lèi)癌綜合征等[12]。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中有關(guān)NECB 的報(bào)道較多，但診斷標(biāo)準(zhǔn)多包括具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌[18-19]。Li等[20]報(bào)道7 例NECB 并進(jìn)行國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道的綜合分析，發(fā)現(xiàn)中國(guó)NECB 患者平均年齡為53.2 歲，臨床表現(xiàn)與乳腺導(dǎo)管浸潤(rùn)癌無(wú)顯著性相關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)部分病例就診原因是乳頭溢液[21]。

5 NENB 臨床治療

目前，國(guó)內(nèi)外均無(wú)針對(duì)NENB 治療的指南，臨床多采用與常規(guī)乳腺癌相似的分期與治療，原則上按照原有分子分型進(jìn)行治療。近年有關(guān)NENB 治療方法有以下幾種。

5.1 手術(shù)

無(wú)論是分化不良的NECB 還是分化良好的NETB，手術(shù)切除均是早期病例治療的首選方法。依據(jù)臨床分期行保乳術(shù)或全乳切除術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；新輔助治療后保乳術(shù)也是可行的選擇[1，22]。

5.2 新輔助化療

NENB 的新輔助化療適應(yīng)證與其他類(lèi)型浸潤(rùn)性乳腺癌相同，新輔助化療用于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，由于病例數(shù)少，文獻(xiàn)報(bào)道資料有限。Janosky 等[23]報(bào)道了乳腺LCNEC 采用含蒽環(huán)類(lèi)藥物的新輔助化療方案獲益，活檢標(biāo)本中50%的腫瘤細(xì)胞壞死。遺憾的是盡管術(shù)后反復(fù)進(jìn)行新輔助化療、放療和手術(shù)切除，患者的腫瘤迅速生長(zhǎng)，并全身復(fù)發(fā)。

5.3 化療

NENB 無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在臨床實(shí)踐中，NETB通常采用常規(guī)乳腺癌治療方案，首選包括蒽環(huán)類(lèi)和紫杉烷類(lèi)方案，而NECB 則首選包括卡鉑和依托泊苷在內(nèi)的化療方案[1，7]。Berruti 等[24]研究顯示，以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以使NECB 患者生存獲益。Chikuie 等[25]報(bào)道1 例NECB 復(fù)發(fā)病例，在采用6 個(gè)周期FEC 100 方案（5-氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺）治療和4 個(gè)周期多西他賽治療后達(dá)到完全緩解，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）達(dá)36個(gè)月。

5.4 內(nèi)分泌治療

有研究提示[7]內(nèi)分泌治療能延長(zhǎng)NENB 患者的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。NENB 多為激素受體高表達(dá)和HER-2 低表達(dá)腫瘤，提示此類(lèi)型乳腺癌多為激素依賴(lài)，故ER 和（或）PR 陽(yáng)性患者應(yīng)行內(nèi)分泌治療。且有研究發(fā)現(xiàn)，NECB 的發(fā)生發(fā)展與PI3K/Akt（mTOR）通路有關(guān)[26]。BOLERO-2 研究表明，作為mTOR 抑制劑的依維莫司聯(lián)合依西美坦使用可明顯延長(zhǎng)ER 陽(yáng)性、HER-2 陰性絕經(jīng)后乳腺癌患者的PFS[27]。因此，依維莫司聯(lián)合依西美坦治療ER 陽(yáng)性、HER-2 陰性的NENB 值得探討。

5.5 分子靶向治療

HER-2 陽(yáng)性NENB 的抗HER-2 靶向治療也是重要的治療選擇。Marijanovi?等[28]報(bào)道1 例HER-2陽(yáng)性NECB 患者，經(jīng)過(guò)包括抗HER-2 靶向治療在內(nèi)的綜合治療后，其DFS 達(dá)9 年。除曲妥珠單抗外，也有對(duì)NECB 分子靶向治療幾個(gè)新的潛在靶點(diǎn)，包括FOLR1、TROP-2 和H3K36Me3 等[22]。在現(xiàn)有的治療中，若VEGF-R2 活化突變，則可以使用抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗；CCND1 擴(kuò)增病例可以使用CDK4/6 抑制劑等，但目前鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

5.6 其他治療方法

生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（somatostatin analogs，SSA）治療是胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的重要手段之一，理論上對(duì)發(fā)生于乳腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也應(yīng)獲得較好效果，但目前鮮見(jiàn)成功的治療經(jīng)驗(yàn)。截至目前有關(guān)NENB 放療、免疫治療的報(bào)道較少。

6 NENB 的預(yù)后

受病例數(shù)量少、納入標(biāo)準(zhǔn)不同等因素的影響，導(dǎo)致研究報(bào)道結(jié)果不一致。Lai 等[29]回顧性研究發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤(rùn)性乳腺癌預(yù)后更好。Yang等[30]對(duì)2003 年至2016 年間美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)361 例乳腺NEN 患者（NET 239 例、NEC 122 例）和491 908 例乳腺非特殊類(lèi)型的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，no special type，IDC-NST）患者的預(yù)后情況進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示NET、NEC、IDCNST 患者的5 年疾病特異生存率（disease-specific survival，DSS）分別為63.39%、46.00%、89.17%。而NET、NEC、IDC-NST 患者的5 年OS 分別為55.66%、38.87%、83.17%。為更好地對(duì)比NEN 與IDC-NST的預(yù)后情況，該研究按照1∶4 的比例將NEN 患者與IDC-NST 患者進(jìn)行配對(duì)（依據(jù)年齡、性別、種族、病理學(xué)分級(jí)、ER 狀態(tài)、TNM 分期、手術(shù)類(lèi)型、是否接受放療和化療等），并按照臨床分期或病理學(xué)分級(jí)等級(jí)進(jìn)行亞組分析，乳腺NET 和NEC 患者的DSS 和OS比相同臨床分期及相同病理學(xué)分級(jí)的IDC-NST 患者更差（均P＜0.05）。該研究在單變量和多變量生存分析中發(fā)現(xiàn)，NENB 患者的DSS 和OS 顯著低于IDCNST 患者（P＜0.001）。因此該研究得出與IDC-NST患者相比，NENB 患者的預(yù)后更差的結(jié)論。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

NENB 從發(fā)現(xiàn)到確立為一個(gè)獨(dú)立的腫瘤經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的時(shí)間，從定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面也經(jīng)歷了反復(fù)的變化。2019 年第5 版WHO 乳腺腫瘤分類(lèi)則完全采用了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)方法。新分類(lèi)方法規(guī)范了對(duì)NENB 的認(rèn)識(shí)與處理，有助于研究結(jié)果的統(tǒng)一和交流。值得注意的是，目前研究關(guān)注NENB 的同時(shí)[13，31]，同樣有對(duì)伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌的研究[32-35]。從臨床角度，NENB 相對(duì)比較罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征與非特殊類(lèi)型浸潤(rùn)性乳腺癌無(wú)顯著性相關(guān)，HER-2 陽(yáng)性少見(jiàn)。至今國(guó)內(nèi)外均無(wú)針對(duì)NENB 治療的指南，臨床多采用與常規(guī)乳腺癌相似的分期與治療。

建議國(guó)內(nèi)乳腺腫瘤學(xué)界結(jié)合NENB 前沿方向和國(guó)內(nèi)實(shí)際在臨床工作中注意以下方面：1）規(guī)范NENB相關(guān)診斷術(shù)語(yǔ)的使用。按照第5 版WHO 乳腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于與胃腸胰及其他部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理組織學(xué)特征相同的乳腺原發(fā)腫瘤，分化良好者診斷為NET，分化不良者診斷為NEC，包括SCNEC 和LCNEC。若SCNEC 與其他類(lèi)型乳腺癌混合存在，則診斷為浸潤(rùn)性（NST 或其他特殊類(lèi)型）和SCNEC 混合性癌（要求病理科報(bào)告NEC 的占比）。2）NECB 是分化不良的NENB 的專(zhuān)有診斷，不能將伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌稱(chēng)作NECB。但應(yīng)保留“伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化浸潤(rùn)性乳腺癌”這一經(jīng)典診斷術(shù)語(yǔ)，對(duì)其神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征的確定和范圍做出明確界定和病理報(bào)告要求，對(duì)化療及放療后乳腺浸潤(rùn)癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化問(wèn)題給予必要的關(guān)注。3）建立多中心共享數(shù)據(jù)庫(kù)，針對(duì)原發(fā)性NENB 發(fā)病率較低的乳腺癌開(kāi)展多中心規(guī)范化研究。與此同時(shí)，對(duì)伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化浸潤(rùn)性乳腺癌特殊類(lèi)型的癌種開(kāi)展多中心、分層研究，深入探討浸潤(rùn)性乳腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化的臨床病理意義、治療及預(yù)后，為臨床決策的制定提供理論依據(jù)。