腹部手術(shù)后早期炎性腸梗阻的研究進(jìn)展

馬永祥，烏新林

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科）

術(shù)后早期炎性腸梗阻（early postoperative inflammatory small bowel obstruction，EPISBO）發(fā)生在腹部手術(shù)后2周左右，由于腹腔內(nèi)炎癥、手術(shù)創(chuàng)傷等因素導(dǎo)致腸壁水腫和滲出，從而形成一種機(jī)械性、動(dòng)力性同時(shí)存在的粘連性腸梗阻，但很少發(fā)生絞窄。目前認(rèn)為EPISBO是術(shù)后早期腸梗阻的一種特殊表現(xiàn)形式，EPISBO的定義是為了突出其特征及更加準(zhǔn)確的治療。

1 誘發(fā)因素

術(shù)后一旦發(fā)生EPISBO，患者恢復(fù)較差，病程延長，大大增加患者的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以要減少EPISBO的誘發(fā)因素。張洪志等[1]對(duì)58例結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生EPISBO的患者研究發(fā)現(xiàn)，開腹手術(shù)、營養(yǎng)不良及術(shù)前合并急性腸梗阻是結(jié)直腸癌患者EPISBO發(fā)生的獨(dú)立誘發(fā)因素。EPISBO還與年齡、貧血、低蛋白血癥、腸梗阻、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、腫瘤分期有關(guān)。EPISBO是南京軍區(qū)總醫(yī)院黎介壽院士提出的概念，國外認(rèn)為EPISBO是一種特殊的術(shù)后腸梗阻，因此，研究術(shù)后早期腸梗阻的誘發(fā)因素對(duì)EPISBO有重要的臨床意義。Sheyn等[2]對(duì)286名子宮切除術(shù)后發(fā)生術(shù)后早期腸梗阻的患者分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，傷口分級(jí)≥3和圍手術(shù)期輸血是顯著的誘發(fā)因素，其他誘發(fā)因素包括非白種人、年齡增長、腹部或盆腔手術(shù)、手術(shù)時(shí)間＞170 min、粘連松解、同時(shí)行闌尾切除術(shù)等。Morimoto等[3]對(duì)417例大腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟肥胖是術(shù)后早期腸梗阻的獨(dú)立誘發(fā)因素。因此，我們應(yīng)當(dāng)注重圍手術(shù)期的管理，盡可能減少誘發(fā)因素。

2 分子機(jī)制

EPISBO的發(fā)病機(jī)制是多因素的，主要認(rèn)為是由于腸道局部炎癥導(dǎo)致。腹部手術(shù)后可激活巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子的釋放以及白細(xì)胞的募集。炎癥不僅導(dǎo)致手術(shù)腸管收縮功能障礙，還會(huì)導(dǎo)致大部分小腸和大腸的收縮功能障礙。下面是目前分子機(jī)制研究的最新進(jìn)展。

2.1 CXCL1上調(diào)使腸道收縮活性降低

CXCL1是C-X-C趨化因子家族的成員。CXCL1在許多炎癥過程中均被上調(diào)，通常是通過對(duì)核因子Kβ或CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β的反應(yīng)。Docsa等[4]研究發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞受到機(jī)械力時(shí)會(huì)釋放出CXCL1，因此認(rèn)為定居巨噬細(xì)胞可能是CXCL1細(xì)胞因子釋放的來源；CXCL1是腸道術(shù)后首先增加并且增加最多的細(xì)胞因子，CXCL1是CXCR2受體的完全激動(dòng)劑，使用CXCR2拮抗劑治療可阻止其收縮活性的抑制。其機(jī)制可能是CXCR2可激活PAK1信號(hào)傳導(dǎo)，增加PAK1的活化可以通過降低MYPT1磷酸化來抑制腸道收縮活性，因此，CXCL1可能通過PAK1信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低腸道平滑肌的收縮力[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)腸壁水腫可以上調(diào)CXCL1對(duì)核因子kβ的反應(yīng)，使得肌球蛋白輕鏈磷酸化水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致腸道收縮活性降低[6]。因此，CXCL1是預(yù)防或治療術(shù)后腸梗阻的潛在靶點(diǎn)。

2.2 IL-10的缺乏加重術(shù)后腸梗阻

腹部手術(shù)后患者的IL-10血清水平升高，主要來源是單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞。Stein等[7]研究發(fā)現(xiàn)小鼠IL-10的缺乏會(huì)降低中性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，進(jìn)而減少中性粒細(xì)胞向手術(shù)后腸壁的外滲，并最終減少小鼠術(shù)后腸梗阻的發(fā)生。它的潛在機(jī)制是IL-10間接影響嗜中性粒細(xì)胞的遷移，使得嗜中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1和CXCL2顯著降低。所以使IL-10缺乏可以作為術(shù)后腸梗阻的治療方法。

2.3 AIM2來源的IL-1β誘導(dǎo)術(shù)后腸梗阻

腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的白細(xì)胞介素-1受體I型（IL1R1）信號(hào)傳導(dǎo)與術(shù)后腸梗阻的發(fā)展有關(guān)，白細(xì)胞介素（IL）-1α和IL-1β是其配體，由于IL-1α普遍存在，幾乎每種組織定居細(xì)胞都可以在術(shù)后釋放IL-1α，在無菌條件下以DAMP的形式發(fā)揮作用，因此IL-1α在術(shù)后腸梗阻的初始階段起作用。AIM2炎性小體是一種細(xì)胞內(nèi)DNA感受器，能感受源自細(xì)菌、DNA病毒以及來自外力破壞的細(xì)胞核或線粒體釋放的dsDNA，然后經(jīng)過ASC（凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白）活化caspase-1，從而促進(jìn)IL-1β的成熟釋放，因?yàn)閏aspase-1和ASC下降會(huì)損害皮膚的愈合，所以靶向抑制AIM2炎性小體的活化可能成為術(shù)后腸梗阻的預(yù)防及治療方法[8]。

2.4 活化JAK1可加重術(shù)后腸梗阻

Janus激酶1在炎癥過程中起重要作用。Ya等[9]研究發(fā)現(xiàn)腸道術(shù)后導(dǎo)致JAK1明顯活化，促炎基因表達(dá)增加，髓過氧化物酶水平上調(diào)。術(shù)前給予GLPG0634（JAK1抑制劑）可以顯著降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、肌層中的髓過氧化物酶水平，并顯著改善平滑肌的收縮功能和腸運(yùn)輸能力。所以，抑制JAK1有可能是術(shù)后腸梗阻的一種有效治療方法。

2.5 新型鋅螯合劑可改善術(shù)后腸梗阻

鋅是免疫反應(yīng)性細(xì)胞中的第二信使。Hitomi等[10]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用一種新型的鋅螯合劑（IPZ-010）在體外可抑制肥大細(xì)胞中的鋅。IPZ-010通過靶向免疫反應(yīng)性細(xì)胞，顯著改善腸道術(shù)后引起的炎癥，改善胃腸道運(yùn)輸功能，因此靶向抑制鋅信號(hào)傳導(dǎo)可能是術(shù)后腸梗阻的一種新的治療策略。

3 預(yù)防

3.1 微創(chuàng)手術(shù)

腸管的長時(shí)間暴露、廣泛分離腸管粘連以及由外科手術(shù)等造成腸管的損傷都會(huì)導(dǎo)致EPISBO的發(fā)生。相對(duì)開腹手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)對(duì)周圍組織刺激小、腸管在空氣中的暴露時(shí)間減少、術(shù)中損傷及出血減少，因此手術(shù)造成的污染程度減輕，術(shù)后患者恢復(fù)快，腸梗阻的發(fā)生比開腹手術(shù)顯著降低。Liang等[11]對(duì)162例分別接受腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)的胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)對(duì)術(shù)后腸梗阻有較強(qiáng)的保護(hù)作用。Wu等[12]對(duì)腹腔鏡手術(shù)和開放手術(shù)治療憩室炎的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)的術(shù)后腸梗阻的發(fā)生率較低，還可以縮短臨床治療時(shí)間，減輕患者疼痛，使治療效果明顯提高。

3.2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良可降低機(jī)體的免疫功能，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，有可能導(dǎo)致EPISBO的發(fā)生。營養(yǎng)不良造成低蛋白血癥，導(dǎo)致腸壁水腫，影響腸蠕動(dòng)功能的恢復(fù)。早期腸內(nèi)營養(yǎng)有助于促進(jìn)術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)，縮短術(shù)后腸麻痹的恢復(fù)時(shí)間，并能降低腸黏膜萎縮和細(xì)菌移位的發(fā)生率，可能有助于減少EPISBO的發(fā)生[13]。Bugaev等[14]進(jìn)行32個(gè)RCT研究發(fā)現(xiàn)，在腹部手術(shù)的病人中，早期腸內(nèi)營養(yǎng)有助于恢復(fù)腸功能、實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)目標(biāo)、縮短住院時(shí)間，強(qiáng)烈建議使用早期腸內(nèi)營養(yǎng)加快胃腸道功能的恢復(fù)。

3.3 硬膜外置管

疼痛是術(shù)后常見并發(fā)癥，腹部手術(shù)后治療疼痛的方法包括注射阿片類藥物和硬膜外麻醉。硬膜外置管局部鎮(zhèn)痛可促進(jìn)術(shù)后胃腸蠕動(dòng)的恢復(fù)，并減少術(shù)后腸梗阻的發(fā)生。其可能的作用機(jī)制包括阻斷傳遞至腹腔臟器的抑制信號(hào)、減少交感神經(jīng)沖動(dòng)、增加胃腸道的血流量、減少止痛部位的炎癥反應(yīng)等。Guay等[15]進(jìn)行128個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)含有局部麻醉劑和阿片類藥物的硬膜外麻醉可以減少腹部手術(shù)后的疼痛，還可加速胃腸道功能的恢復(fù)，從而減少術(shù)后腸梗阻的發(fā)生。

3.4 維持體液平衡

腹部手術(shù)后需要補(bǔ)液支持治療，所以要維持出入量平衡與體內(nèi)電解質(zhì)穩(wěn)定。如果術(shù)后給予水分過多，會(huì)導(dǎo)致腸壁水腫，有可能加重EPISBO的發(fā)生。Grass等[16]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)液量超負(fù)荷使內(nèi)臟水腫，可能導(dǎo)致腹壓升高，腸系膜血流減少，進(jìn)而引起組織缺氧，最終導(dǎo)致腸梗阻。此外術(shù)后過量補(bǔ)液會(huì)導(dǎo)致一些并發(fā)癥的發(fā)生，如肺水腫，甚至心衰?？傊?，術(shù)后應(yīng)控制補(bǔ)液量。

3.5 促進(jìn)術(shù)后腸蠕動(dòng)

Terri等[17]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期喝咖啡可加快腸功能的恢復(fù)，導(dǎo)致首次排便的時(shí)間明顯縮短，從而可能縮短住院時(shí)間，所以攝入咖啡也是預(yù)防術(shù)后腸梗阻的一種簡單有效的策略。另外，Song等[18]一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)咀嚼口香糖有助于提高患者術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)，并可能降低術(shù)后腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。Nathalie等[19]研究表明術(shù)前而非術(shù)后應(yīng)用普蘆卡必利或其他5-HT4R激動(dòng)劑可預(yù)防小鼠和人的腸道炎癥和術(shù)后腸梗阻。

4 治療

EPISBO時(shí)表明腸粘連及無菌性炎癥正處于高峰，此時(shí)手術(shù)難度較大，不僅難以確定梗阻位置，還容易造成腸管損傷、擴(kuò)大手術(shù)范圍，并引起術(shù)后出血、感染、腸瘺等并發(fā)癥，甚至?xí)俅我鸸Ｗ?，因此，EPISBO的主要治療方法為綜合保守治療。

4.1 基礎(chǔ)治療

EPISBO的基礎(chǔ)治療是禁食水、胃腸減壓、全腸外營養(yǎng)支持等。胃腸減壓可降低腸管壓力，緩解腹痛和腹脹，改善腸壁血液循環(huán)，減少腸道局部炎癥性水腫，促進(jìn)腸蠕動(dòng)恢復(fù)；腸外營養(yǎng)支持可以改善患者營養(yǎng)不良、水電解質(zhì)平衡，還可以糾正低蛋白血癥，減輕腸壁水腫，有助于腸道功能恢復(fù)；免疫營養(yǎng)包括精氨酸、ω-3脂肪酸、谷氨酰胺等，它能有效改善患者臨床癥狀、免疫功能，減少感染和不良反應(yīng)的發(fā)生，主要通過提高淋巴細(xì)胞水平和降低血清IL-6水平等來增強(qiáng)免疫功能和減輕炎癥反應(yīng)[20]。

4.2 藥物治療

4.2.1 生長抑素可有效抑制消化液的分泌，減少腸腔內(nèi)積液，減輕腸管擴(kuò)張，維持腸黏膜屏障的完整性，改善腸壁血管血液循環(huán)，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，同時(shí)還能抑制炎性因子CRP、TNF-α等分泌和釋放，降低炎癥反應(yīng)，使腸壁水腫消退，減輕腸道梗阻。

4.2.2 烏司他丁作為一種廣譜蛋白酶抑制劑，可通過下調(diào)IL-6、IL-10、TNF-α等的水平而抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)以炎癥/免疫機(jī)制為病理基礎(chǔ)的多種疾病療效較好；此外，還可清除氧自由基，并改善組織器官微循環(huán)，保持多種膜的穩(wěn)定性。烏司他丁聯(lián)合奧曲肽可有效提高EPISBO的治療效果，降低患者的炎癥反應(yīng)程度及不良反應(yīng)發(fā)生率，療效顯著[21]。

4.2.3 糖皮質(zhì)激素不僅可抑制白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，減少炎性介質(zhì)的釋放，減輕水腫和滲出，還可以抑制肉芽組織的增生，從而減輕炎癥粘連及腸壁水腫[22]。國內(nèi)眾多研究發(fā)現(xiàn)早期小劑量地塞米松聯(lián)合生長抑素可明顯減輕腸壁水腫，減少腸壁血管炎性滲出，改善腸壁血管缺血情況，不影響消化道吻合口愈合，可提高EPISBO的治愈率，縮短病程。

4.3 腸梗阻導(dǎo)管的應(yīng)用

EPISBO最常用方法是胃腸減壓，但其長度有限，不能對(duì)腸道內(nèi)的液體充分減壓，腸梗阻緩解率較低，治療時(shí)間長，進(jìn)而增加患者內(nèi)毒素吸收、感染、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而經(jīng)鼻腸梗阻導(dǎo)管的導(dǎo)管長達(dá)3 m，在前導(dǎo)子重力作用和腸蠕動(dòng)的共同作用下，可以到達(dá)梗阻部位近端，水囊后方有多個(gè)側(cè)孔可充分引流腸內(nèi)容物，降低腸管壓力，改善腸壁微循環(huán)，可緩解腸管水腫、炎癥，恢復(fù)腸道功能，腸管壓力減輕還可緩解疼痛[23]。此外腸梗阻導(dǎo)管為硅膠制成的不透X線，可通過腹平片準(zhǔn)確定位梗阻部位，還可以起到支撐作用，使小腸重排，避免發(fā)生腸扭轉(zhuǎn)及降低腸道粘連[24]。孫家琛等[25]回顧性分析107例胃腸道腫瘤患者發(fā)生EPISBO的臨床資料，比較經(jīng)鼻型腸梗阻導(dǎo)管聯(lián)合生長抑素（觀察組）和鼻胃管聯(lián)合生長抑素（對(duì)照組）發(fā)現(xiàn)，觀察組嘔吐停止時(shí)間、首次肛門排氣時(shí)間、自主排便時(shí)間、液氣平消失時(shí)間、梗阻后住院時(shí)間均短于對(duì)照組，治療后8 d觀察組的炎癥指標(biāo)明顯下降。

76%復(fù)方泛影葡胺具有高滲特點(diǎn)，口服或經(jīng)導(dǎo)管注入后可減輕腸壁水腫，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)。周紅利[26]對(duì)11例婦科術(shù)后EPISBO患者采用76%泛影葡胺聯(lián)合經(jīng)鼻腸梗阻導(dǎo)管減壓治療，治療后腹痛、腹脹明顯緩解，肛門排氣、排便恢復(fù)，腸梗阻未見復(fù)發(fā)。因此，腸梗阻導(dǎo)管的充分引流、梗阻部位定位及支撐作用配合復(fù)方泛影葡胺的高滲減輕水腫對(duì)EPISBO的診斷、治療有一定意義。

5 結(jié)論

EPISBO是由于非機(jī)械性原因?qū)е碌母共渴中g(shù)后胃腸蠕動(dòng)暫時(shí)性抑制，進(jìn)而影響患者的術(shù)后康復(fù)，給患者的精神及經(jīng)濟(jì)帶來負(fù)擔(dān)。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)EPISBO的誘因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療的認(rèn)識(shí)不斷加深，通過預(yù)防降低EPISBO的發(fā)生，結(jié)合保守治療可提高治愈率，縮短病程。但是目前EPISBO的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，若能發(fā)現(xiàn)引起EPISBO的最主要炎癥介質(zhì)，使用該炎癥介質(zhì)的受體拮抗劑作為靶向治療，阻斷EPISBO的發(fā)生可能是今后研究熱點(diǎn)。