甲氨蝶呤在剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠治療中的應(yīng)用

趙月明

湖南省第二人民醫(yī)院 湖南 長沙 410000

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（CSP）是指既往有一次或多次剖宮產(chǎn)史，當(dāng)再次妊娠時(shí)妊娠囊著床在前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處，這個(gè)診斷具有時(shí)限性，只限于孕12周之前。Larsen J V等[1]在1978年首次報(bào)道，其發(fā)病率為1∶180 0～1∶250 0，在異位妊娠中占4.20%[2]。近年來，二孩政策的開放及影像學(xué)檢測手段的提高使其發(fā)病率有明顯的上升趨勢。因其病情發(fā)展快且臨床表現(xiàn)無特異性，常嚴(yán)重威脅患者的生命安全，故需早期診斷，及時(shí)治療。甲氨蝶呤（MTX）作為一種特殊類型的殺胚藥，通過抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸合成受阻，干擾DNA﹑蛋白質(zhì)的合成，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增長，破環(huán)絨毛，達(dá)到殺胚的作用，是輸卵管異位妊娠保守治療的首選藥物[3]。由于CSP﹑宮角妊娠等特殊部位妊娠往往絨毛活性較高，血人絨毛膜促性腺激素（HCG）濃度高，而通常認(rèn)為過高水平的HCG往往預(yù)示著MTX治療效果不佳。因此過去認(rèn)為CSP﹑宮角妊娠等是MTX保守治療的相對禁忌證。近年來，MTX同樣可應(yīng)用于CSP的保守治療，其臨床應(yīng)用方法多樣，但目前尚無MTX應(yīng)用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究就此進(jìn)行綜述。

1 MTX單獨(dú)應(yīng)用

1.1 應(yīng)用指征

2016年，我國剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠診治專家共識中指出對于生命體征平穩(wěn)﹑孕周小﹑HCG低的患者可采用MTX保守治療[4]。同樣Tanaka K等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)為期10年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，孕周越大﹑初始HCG越高及胚胎心管搏動(dòng)的出現(xiàn)與MTX治療失敗密切相關(guān)。但目前關(guān)于采用MTX治療的具體孕周及HCG截?cái)嘀挡⑽疵鞔_定義。Kutuk M S等 [6]對單獨(dú)應(yīng)用MTX治療的13例CSP患者情況進(jìn)行了回顧性研究，13例患者平均HCG為（1124 0.3±9812.6）mIU／mL，所有患者均成功治愈，因此該研究認(rèn)為當(dāng)HCG＜20000mIU／mL，妊娠囊直徑＜3cm時(shí)MTX治療的成功率高。盡管該研究中所有患者均成功治愈，但由于該研究樣本量過少，無法進(jìn)行有意義的統(tǒng)計(jì)比較，結(jié)論具有局限性。Doroszewska K等 [7]研究納入了18例經(jīng)MTX治療的CSP患者，其中1例患者在MTX治療后HCG上升，后選擇行B超監(jiān)測下清宮術(shù)，2例患者在治療后4～6周出現(xiàn)明顯的陰道出血，最終行宮腔鏡手術(shù)。此研究提出當(dāng)HCG＜5000mIU／mL，孕周＜8周及胚胎無原始心管搏動(dòng)時(shí)可選擇MTX治療。該研究同樣存在樣本量少的問題，但對MTX保守治療指征的探討進(jìn)行了有意的嘗試。盡管目前對于MTX應(yīng)用的適應(yīng)征尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床工作中我們需綜合考慮患者一般狀況﹑孕周大小﹑HCG水平﹑CSP類型及患者意愿等決定是否采用MTX治療，當(dāng)患者無大量出血﹑子宮破裂等征象，仍有生育要求且不愿接受手術(shù)治療﹑孕周偏小且HCG水平較低﹑非Ⅲ型CSP時(shí)，可考慮MT X藥物保守治療。另外對于保守手術(shù)后HCG下降緩慢或不降反升的患者可采用MTX治療。

1.2 用藥方案

MTX全身用藥簡單方便，盡管治療時(shí)間較長，但對于要求保留生育功能且不愿接受手術(shù)治療的患者意義重大。肌內(nèi)注射是MTX全身用藥的主要途徑，包括單劑量和多劑量方案。單劑量用藥方案與輸卵管妊娠治療時(shí)相同，一般采用50 mg／（m2體表面積）單次肌肉注射，單劑量方案在臨床上最為常用。多劑量注射方案是指在第1﹑3﹑5﹑7 d肌注1m g／（m2體表面積）MTX，在第2d﹑第4d﹑第6d和第8d肌注0.1mg／（m 2體表面積）四氫葉酸[8]。目前關(guān)于多劑量注射方案仍存在爭議，多劑量注射方案與單劑量方案療效相似，徒增患者的副反應(yīng)，不建議采用。由于妊娠囊周圍多是纖維性瘢痕，血管少，全身用藥時(shí)吸收緩慢，而經(jīng)陰道妊娠囊內(nèi)注射MTX可在短時(shí)間內(nèi)使局部藥物濃度升高，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增長，加速胚胎脫落，縮短治療時(shí)間，同時(shí)局部用藥可明顯減輕藥物副作用，因此，經(jīng)陰道局部妊娠囊內(nèi)注射MTX的方式保守治療CSP更為安全有效。在一項(xiàng)回顧性病例對照研究[9]中，26例患者在B超監(jiān)測下行經(jīng)陰道妊娠囊內(nèi)MTX注射，而另外15例患者行MTX肌肉注射（50 mg／m2體表面積），其中局部用藥患者的平均孕周大于全身用藥患者，結(jié)果顯示，前者治療成功率明顯高于后者（93.75%v s73.33%）。且在該研究中可觀察到局部用藥后患者未出現(xiàn)肝腎功能損害及白細(xì)胞﹑血小板減少等骨髓抑制反應(yīng)。關(guān)寶星等[10]研究報(bào)道，經(jīng)陰道妊娠囊內(nèi)注射MTX的方式可縮短HCG下降至正常水平和包塊完全吸收的時(shí)間，臨床治愈率也高達(dá)93.33%。

1.3 療效監(jiān)測及并發(fā)癥

MTX治療期間需進(jìn)行療效監(jiān)測，監(jiān)測指標(biāo)包括相關(guān)的臨床征象﹑HCG下降程度及超聲下包塊的變化。用藥期間需嚴(yán)密觀察患者的自覺癥狀﹑生命體征及有無出血征象等，一旦發(fā)生大量陰道出血﹑劇烈腹痛或生命體征不平穩(wěn)等情況時(shí)，應(yīng)盡快調(diào)整治療方案，挽救患者生命。HCG的變化趨勢是評價(jià)CSP治療有效與否最為敏感且精確的指標(biāo)，在MTX治療后需每周監(jiān)測HCG水平，當(dāng)HCG下降＞15.00%時(shí)認(rèn)為治療有效[11]。Uludag S Z等[12]在研究中觀察到，在患者全身用藥的初始2d，HCG不但沒有降低，反而出現(xiàn)升高，推測這種現(xiàn)象是由于MTX在最初到達(dá)滋養(yǎng)層細(xì)胞時(shí)，加劇了細(xì)胞毒性溶解，因此文章指出，在MTX用藥之初HCG監(jiān)測不可過早。HCG常在MTX治療后60 d左右恢復(fù)正常。HCG升高或者下降之后再次升高以及B超提示，包塊增大或包塊周圍血流信號持續(xù)存在等均作為MTX治療失敗的指征，出現(xiàn)這些情況時(shí)應(yīng)及時(shí)與患者溝通，調(diào)整治療方案。MTX治療CSP的主要并發(fā)癥為子宮破裂﹑陰道大出血，可危及患者生命。值得注意的是，目前的臨床數(shù)據(jù)顯示單純MTX治療CSP的成功率僅為50.00%～62.00%[13]，因此，單純藥物治療不作為CSP治療的首選方案，但其可能的治療價(jià)值尚需要進(jìn)一步研究明確。

2 MTX術(shù)前預(yù)處理（MTX聯(lián)合妊娠組織去除術(shù)）

2.1 MTX預(yù)處理療效

Ⅱ型﹑Ⅲ型CSP或孕周較大的Ⅰ型CSP（孕周＞8周）患者術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)高，MTX可用于術(shù)前準(zhǔn)備階段。理論上通過MTX預(yù)處理阻止妊娠囊生長，從而降低手術(shù)中大量出血等風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，MTX聯(lián)合妊娠組織去除術(shù)治療CSP的成功率可達(dá)80.00%[14]。MTX預(yù)處理同樣包括全身用藥及局部用藥兩種方式。Xiao Z等[15]將MTX預(yù)處理后行手術(shù)治療的患者與單純行手術(shù)治療的患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示后者不僅術(shù)中出血量多，而且術(shù)后胚胎殘留率高達(dá)21.43%。

2.2 MTX預(yù)處理后的手術(shù)時(shí)機(jī)

對于MTX預(yù)處理后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，周琴琴等[16]對MTX治療后行宮腔鏡下妊娠組織電切術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行了臨床觀察，其結(jié)果認(rèn)為，在MTX預(yù)處理后及時(shí)復(fù)查HCG及B超，當(dāng)HCG水平下降，胚胎心管搏動(dòng)消失時(shí)，進(jìn)行手術(shù)治療，可以明顯減少患者出血量和住院時(shí)間，保留患者生育功能。Li Y等[17]在探討不同方法治療CSP療效的研究中，選擇在MTX預(yù)處理后等待HCG充分下降，當(dāng)HCG呈對數(shù)下降至50 0mIU／mL時(shí)行宮腔鏡手術(shù)，此時(shí)行手術(shù)治療一方面降低了手術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面研究者認(rèn)為盡管此時(shí)HCG低，但若不采用手術(shù)治療，患者住院時(shí)間﹑陰道出血時(shí)間明顯延長，且仍有治療后期發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，同樣也存在MTX預(yù)處理失敗的可能，當(dāng)MTX預(yù)處理后HCG不降反升或超聲顯示包塊增大時(shí)，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)﹑CSP類型等指標(biāo)決定是否重復(fù)MTX預(yù)處理方案或改用其他治療方案。由此可見，MTX預(yù)處理的應(yīng)用指征及預(yù)處理后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇仍是需要探討的問題。

3 子宮動(dòng)脈化療栓塞（UACE）

3.1 UACE的療效

UACE[18]是指將MTX與子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（UAE）聯(lián)合應(yīng)用。其方法為將MTX通過子宮動(dòng)脈注入，使MTX局部發(fā)揮作用，而后用栓塞材料如明膠海綿顆粒（0.5～1.0 mm）栓塞子宮動(dòng)脈。栓塞后進(jìn)行血管造影提示妊娠囊的血管分布完全阻塞。通過此種方法應(yīng)用MTX，相當(dāng)于MTX的局部用藥，低劑量的MTX會(huì)產(chǎn)生高的局部藥物濃度，更可有效殺胚，還可將系統(tǒng)毒副作用降到最低。同時(shí)UAE阻塞妊娠囊周圍血供，不僅可降低大量陰道出血的風(fēng)險(xiǎn)，還可阻止妊娠囊進(jìn)一步生長，使其逐漸萎縮吸收。合適的栓塞材料﹑足夠的MTX劑量以及完全阻塞妊娠囊血供是子宮動(dòng)脈化療栓塞成功的關(guān)鍵[19]。陳玉清等[20]研究納入60例拒絕手術(shù)的CSP患者，其中22例行單純MTX肌肉注射，38例行UACE，結(jié)果顯示，單純MTX治療組中6例（27.30%）失敗，UACE組中2例（5.30%）治療失敗，且子宮動(dòng)脈化療栓塞組住院時(shí)間﹑HCG轉(zhuǎn)陰﹑正常月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間均較單純MTX化療組顯著縮短，證實(shí)UACE治療CSP是有效的。

此種方法雖通過MTX及血供減少雙重打擊阻止妊娠囊生長，但因妊娠囊吸收緩慢，隨著時(shí)間延長，陰道出血?jiǎng)t難以避免。單純通過UACE治療CSP，妊娠囊吸收時(shí)間長，HCG下降緩慢，仍有陰道大量出血甚至切除子宮的風(fēng)險(xiǎn)，故建議在UACE后行妊娠組織去除術(shù)。有研究通過45例病例回顧性分析了UACE聯(lián)合手術(shù)的可行性[21]，所有患者在行UACE手術(shù)后24～72 h進(jìn)行超聲檢查及HCG水平評估，其中36例患者行UACE后因持續(xù)陰道流血或妊娠囊直徑大于5cm，在術(shù)后2～12d行妊娠組織去除術(shù)，手術(shù)中出血量少，術(shù)后無明顯并發(fā)癥。既然選擇手術(shù)作為治療的終點(diǎn)，UAE聯(lián)合MTX化療可能沒有必要甚至有增加患者創(chuàng)傷的風(fēng)險(xiǎn)。Gao L等[22]研究將UACE后行清宮術(shù)的患者與UAE后清宮術(shù)的患者對比，盡管兩組手術(shù)成功率﹑術(shù)中出血量無明顯差異，但前者可明顯縮短HCG正?；瘯r(shí)間及住院時(shí)間。李素霞等[23]將120例CSP患者分為UACE治療組和UAE治療組，兩組均在72h內(nèi)行手術(shù)治療，結(jié)果顯示，UACE治療組HCG轉(zhuǎn)陰﹑陰道出血時(shí)間及住院時(shí)間均較UAE組縮短，且兩組不良反應(yīng)如骨髓抑制﹑肝腎功能異常等發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此研究認(rèn)為，相對于UAE聯(lián)合手術(shù)治療，UACE聯(lián)合手術(shù)治療不僅不會(huì)增加患者副作用的發(fā)生率，反而提高了治愈率﹑減少住院及出血時(shí)間。一般認(rèn)為，UACE后24～48h內(nèi)手術(shù)治療的效果最佳[24]，隨著時(shí)間延長，血管再通及子宮動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)建立會(huì)導(dǎo)致再次出血，因此要嚴(yán)格把握子宮動(dòng)脈化療栓塞后手術(shù)的時(shí)機(jī)，盡量減少出血。

3.2 UACE的相關(guān)爭議

CSP治療后是否影響患者的生育能力是選擇治療策略的關(guān)鍵因素之一。因子宮動(dòng)脈栓塞阻斷了子宮的血液供應(yīng)，部分學(xué)者認(rèn)為UACE可能對生育能力有不良影響，建議對有生育要求的女性應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用[25]。魏麗坤等[26]研究發(fā)現(xiàn)，UACE并不會(huì)對生育年齡婦女（＜40歲）的生育能力產(chǎn)生不利影響，曾接受過UACE的婦女可正常妊娠，且圍產(chǎn)期結(jié)局與正常妊娠婦女無明顯差異。但目前少有研究探討UACE治療CSP后對患者的未來生育能力的影響。Zhang X等[27-32]研究發(fā)現(xiàn)，20例宮頸妊娠患者在UACE術(shù)后2～4個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)，在16例嘗試再次懷孕的女性中，有8例（50.00%）在1年內(nèi)正常妊娠。因此，在制定治療方案時(shí)還需考慮患者的年齡﹑有無生育要求等重要因素，對于年齡偏大﹑仍有生育要求的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇UACE治療，盡量避免對子宮造成不良影響，影響生育。

3.3 MTX應(yīng)用期間的不良反應(yīng)

MTX的副作用主要包括消化系統(tǒng)癥狀﹑骨髓抑制﹑肝腎功能受損等，MTX治療期間雖可出現(xiàn)上述癥狀，但表現(xiàn)輕微，且有自限性，多在停藥后恢復(fù)。但對于本身具有肝腎功能異常的患者有致死性，因此用藥前可先行肝腎功能﹑血常規(guī)等相關(guān)檢查，用藥期間對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。需要明確的是MTX對卵巢儲(chǔ)備功能及生育能力無明顯影響，且對下次妊娠無致畸性[33-36]。

4 結(jié)語

近年來，隨著剖宮產(chǎn)率的升高及診斷水平的提高，CSP的發(fā)生率不斷上升。但目前病因?qū)W仍不明確。CSP臨床表現(xiàn)無特異性，患者多在停經(jīng)后常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)陰道點(diǎn)滴出血，也有部分患者在出現(xiàn)不明原因大量陰道出血﹑劇烈腹痛急診入院時(shí)發(fā)現(xiàn)，此時(shí)因病情危重，常常不得不接受手術(shù)治療甚至子宮切除術(shù)。經(jīng)陰道超聲是診斷的主要手段，不僅能對CSP進(jìn)行分型，同時(shí)隨著經(jīng)陰道超聲技術(shù)的廣泛應(yīng)用，CSP常在早期被發(fā)現(xiàn)，明顯增加了MTX保守治療的時(shí)間窗，為行MTX治療提供了可能。盡管目前已有大量證據(jù)表明MTX治療CSP是安全有效的，但關(guān)于MTX治療的適應(yīng)證﹑用藥方案等仍存在爭議，很多問題需要進(jìn)一步研究明確。在臨床工作中需根據(jù)患者年齡﹑是否有生育要求﹑CSP分型﹑有無大出血征象﹑HCG水平﹑孕周大小等因素制定治療方案，做到個(gè)體化治療。