蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的磁共振研究進(jìn)展

田瑤天，王翠艷

作者單位：1.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，濟(jì)南250021；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，濟(jì)南250021

蒽環(huán)類(lèi)藥物(anthracycline, ATC)自1962 年從鏈霉菌屬中分離出來(lái)后被廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤及惡性血液系統(tǒng)腫瘤的治療中，但突出的心臟毒性增加了人們的使用顧慮。最初的研究報(bào)道，蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性(anthracycline-induced cardiotoxicity,AIC)的發(fā)生率為16%～23%，通過(guò)后續(xù)的不斷研究及改進(jìn)，這一概率有所降低，但仍可達(dá)到6%～18%[1]。近年來(lái)隨著癌癥治療方法的不斷進(jìn)步，癌癥患者的無(wú)病生存期大大延長(zhǎng)，心血管疾病已經(jīng)成為癌癥存活者遠(yuǎn)期發(fā)病率和死亡率的第二主要因素，僅次于癌癥本身[2]。因此，早期檢測(cè)并正確評(píng)估AIC 對(duì)于臨床決策具有重要意義。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)具有空間分辨率高，診斷一致性強(qiáng)，可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，CMR新技術(shù)還可以實(shí)現(xiàn)功能成像、應(yīng)變分析、血流測(cè)速及心肌組織特性定量分析等功能，在AIC 的早期檢測(cè)、基線(xiàn)評(píng)估及跟蹤隨訪(fǎng)中起到重要的作用。本文將對(duì)CMR 在檢測(cè)和評(píng)估AIC 方面的技術(shù)優(yōu)勢(shì)、應(yīng)用及研究進(jìn)展作一綜述。

1 AIC的損傷機(jī)制

ATC可誘導(dǎo)具有劑量依賴(lài)性、漸進(jìn)性及累積性的細(xì)胞層面上不可逆的心功能障礙，其原因可能和ATC 導(dǎo)致的細(xì)胞壞死、凋亡有關(guān)[3]。AIC 在ATC 治療后幾分鐘至1 周內(nèi)即可發(fā)生，主要表現(xiàn)為短暫的電生理異常，包括ST 段和T 波異常、Q-T 間期延長(zhǎng)和QRS 低電壓等；也可表現(xiàn)為急性短暫的心肌收縮功能下降[4]。由于心肌廣泛的代償機(jī)制，只有在心功能儲(chǔ)備耗盡之后，這種損傷才可能轉(zhuǎn)化為臨床表現(xiàn)，因此臨床表現(xiàn)可以在數(shù)年或者數(shù)十年之后才出現(xiàn)[3,5]。如果AIC表現(xiàn)為明顯的慢性心力衰竭則預(yù)后很差，大多數(shù)患者在兩年內(nèi)死亡[6]；而如果在檢測(cè)到左室功能障礙的征象時(shí)立即開(kāi)始心衰治療，左室功能則部分可逆[3,5]。已有大量基礎(chǔ)研究對(duì)AIC的損傷機(jī)制進(jìn)行了探討，盡管具體機(jī)制仍不清楚，但氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞凋亡和自噬的失調(diào)都參與其中[7]。除此之外，AIC 的損傷機(jī)制還包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的參與。ATC 可以與心肌細(xì)胞表達(dá)的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ結(jié)合，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞DNA雙鏈的斷裂與凋亡[3,8]。

2 CMR常規(guī)技術(shù)在檢測(cè)AIC中的應(yīng)用

常規(guī)CMR 技術(shù)，包括電影序列及延遲釓強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)，可以從形態(tài)、功能和組織特征等多個(gè)方面為檢測(cè)AIC 提供信息，最常用的指標(biāo)是左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction , LVEF)。2014 年的一份專(zhuān)家共識(shí)中，AIC 被定義為L(zhǎng)VEF 下降幅度＞10%，并最終＜53%，且在初次異常后2～3 周進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查結(jié)果依然異常[3]。CMR 評(píng)估LVEF 具有良好的組間和組內(nèi)可重復(fù)性[9]，因而被視作金標(biāo)準(zhǔn)[10]。應(yīng)用LVEF對(duì)AIC進(jìn)行評(píng)估較為便捷直觀(guān)，缺點(diǎn)是不能反映AIC 早期心功能的細(xì)微變化。諸多研究顯示，在應(yīng)用ATC 后的早期，LVEF 往往并無(wú)明顯的變化，或雖然存在變化，但仍在正常范圍內(nèi)(＞53%)[11-16]。一旦檢測(cè)到LVEF 急劇下降，則心功能的改變無(wú)法逆轉(zhuǎn)，影響患者預(yù)后[5]。因此，有必要使用更靈敏的指標(biāo)來(lái)及早地檢測(cè)AIC。

除了LVEF，左室質(zhì)量的降低也是AIC 的表現(xiàn)之一。大量研究顯示接受ATC治療后，患者的左室質(zhì)量降低，此時(shí)LVEF可表現(xiàn)為下降或無(wú)明顯變化[12,17-19]。對(duì)ATC 治療后出現(xiàn)LVEF 下降的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，左室質(zhì)量和ATC 劑量成反比，且左室質(zhì)量的減少和ATC 劑量的增加都與心血管不良事件的高發(fā)生率有關(guān)[19]。另一項(xiàng)研究認(rèn)為左室質(zhì)量的降低可能與ATC 治療后心肌細(xì)胞的萎縮有關(guān)[12]。此外，部分研究顯示，在接受ATC治療后，患者會(huì)出現(xiàn)右心室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)的降低及左心房容積的增大[17,20]?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)ATC治療后右心室和左心房結(jié)構(gòu)及功能的CMR研究目前相對(duì)較少，還需要進(jìn)一步的研究為我們提供更多的信息。

除了對(duì)常規(guī)形態(tài)及功能的評(píng)估外，CMR還可以評(píng)估心肌纖維化及瘢痕。LGE 是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)估局灶性纖維化的技術(shù)，其位置及分布模式有助于鑒別缺血性及非缺血性心肌病。在接受ATC治療的患者中，研究報(bào)道的LGE發(fā)生率并不一致，為0%～30%。在所有接受癌癥治療(無(wú)論是ATC 還是非ATC)的患者中，LGE 存在與否、位置及分布模式都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異[21]。因此，目前認(rèn)為L(zhǎng)GE 與AIC 并不具有相關(guān)性，但LGE可能有助于鑒別AIC與其他心肌疾病。

3 CMR新技術(shù)在檢測(cè)AIC中的應(yīng)用

盡管常規(guī)MRI檢查為AIC的檢測(cè)和評(píng)估提供了諸多信息，但對(duì)AIC 的早期改變不夠敏感，無(wú)法檢測(cè)到亞臨床AIC 的存在。近年隨著CMR 新技術(shù)的發(fā)展，包括心肌應(yīng)變、mapping 技術(shù)等逐步應(yīng)用于臨床后均表現(xiàn)出特有的優(yōu)勢(shì)，為檢測(cè)亞臨床AIC的存在提供了更多的選擇。

3.1 磁共振網(wǎng)格標(biāo)記(tigging) 技術(shù)及特征追蹤(feature-tracking，F(xiàn)T)技術(shù)

心肌力學(xué)研究的相關(guān)量化參數(shù)，如應(yīng)變和應(yīng)變率，被認(rèn)為可以用來(lái)檢測(cè)早期AIC 的存在。常用的指標(biāo)包括整體周向應(yīng)變(global circumferential strain，GCS)、整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS) 及 整 體 徑 向 應(yīng) 變(global radial strain，GRS)，其中GLS 較GCS 及GRS 更穩(wěn)定，具有更好的可重復(fù)性[22]。這些參數(shù)可以通過(guò)tigging 技術(shù)及FT 技術(shù)獲得。tigging 技術(shù)被認(rèn)為是非侵入性測(cè)量心肌應(yīng)變及相關(guān)參數(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，所測(cè)得的參數(shù)準(zhǔn)確性高，但需要特定的掃描序列，繁雜的后處理也限制了其臨床應(yīng)用[23]。FT 技術(shù)則是通過(guò)算法，在常規(guī)電影序列上跟蹤和測(cè)量心肌組織的位移，獲取相關(guān)量化參數(shù)。FT 技術(shù)簡(jiǎn)化了掃描流程，但無(wú)法很好地識(shí)別心肌內(nèi)部均勻組織的運(yùn)動(dòng)特征，所獲取的心內(nèi)膜參數(shù)有效性也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心外膜[24]。

在接受ATC 治療的患者中，GCS、GLS 及GRS 的變化與患者AIC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[25]。相較于GLS 正常的患者，GLS 受損的患者發(fā)生AIC 的風(fēng)險(xiǎn)增加4.9 倍[26]。Lunning 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在ATC 治療后早期(3 個(gè)月)，患者的GCS 及GLS 即發(fā)生顯著降低，此時(shí)患者的LVEF并無(wú)顯著性變化。對(duì)ATC治療后早期AIC的研究普遍證實(shí)GLS的降低會(huì)先于LVEF，且認(rèn)為GLS可以預(yù)測(cè)AIC 的未來(lái)發(fā)展[3,13,25-26,28-29]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，在ATC 治療期間或之后，GLS 會(huì)出現(xiàn)9%～19%的下降，其中早期GLS 降低10%～15%被認(rèn)為是預(yù)測(cè)癌癥化療患者心臟毒性的最有用參數(shù)[29]。因此，在2014 年的專(zhuān)家共識(shí)及2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)的指南中認(rèn)為GLS 較治療前基線(xiàn)下降＞15%提示了AIC 的存在[3,28]。

3.2 mapping技術(shù)

在電鏡下，AIC的組織病理學(xué)變化首先表現(xiàn)為心肌細(xì)胞變性和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后出現(xiàn)水腫和彌漫性心肌纖維化[30]。這些病理變化會(huì)引起心肌組織T1、T2 及細(xì)胞外容積(extracellular volume，ECV)的改變。mapping 序列可以基于T1、T2 及ECV 的變化對(duì)心肌組織特性的變化進(jìn)行像素級(jí)別的量化及可視化，為在體檢測(cè)這些變化提供了解決方案[31]。

3.2.1 Native T1 mapping及ECV

Native T1 mapping 反映的是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外間質(zhì)水的組成或局部分子環(huán)境，可以量化組織的T1 弛豫信號(hào)。心肌組織水腫、纖維化、鐵沉積及細(xì)胞外異常物質(zhì)的積聚都會(huì)導(dǎo)致心肌組織Native T1 的變化。這些病理變化也會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)化后T1 的變化，但強(qiáng)化后T1 容易受到對(duì)比劑劑量、對(duì)比后圖像采集時(shí)間、腎功能和紅細(xì)胞壓積的干擾，因而較少應(yīng)用于臨床實(shí)踐中[31]。ECV 反映了細(xì)胞外間質(zhì)容積占整個(gè)心肌容積的百分比，相較于Native T1 及強(qiáng)化后T1，ECV 與心肌纖維化相關(guān)性最強(qiáng)，在沒(méi)有浸潤(rùn)性心肌病及細(xì)胞外水腫的狀況下，可作為心肌纖維化的生物標(biāo)記物[32]。

研究顯示，Native T1 及ECV 對(duì)AIC 的檢測(cè)往往早于LVEF的變化，并可以預(yù)測(cè)損傷的恢復(fù)情況及AIC 的遠(yuǎn)期不良結(jié)果[11-12,18,20,33]。在接受ATC 治療時(shí)或治療后，患者的Native T1 及ECV 顯著性增高，此時(shí)LVEF 往往仍保持在正常范圍內(nèi)[11,16,18,20,33]。這種升高與LVEF 及左室質(zhì)量的降低相一致，獨(dú)立于癌癥本身及因年齡、性別導(dǎo)致的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)[18]。Muehlberg等[20]對(duì)30位接受ATC治療的肉瘤患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在ATC初次應(yīng)用后的48 h內(nèi)，Native T1的顯著升高可以預(yù)測(cè)化療結(jié)束后AIC 的發(fā)展。Ferreira 等[12]的研究則表明，ATC 治療結(jié)束后3 個(gè)月，ECV 的顯著升高與AIC 所致的心肌細(xì)胞萎縮有關(guān)。

3.2.2 T2 mapping

心肌水腫及鐵沉積導(dǎo)致的局部磁敏感效應(yīng)會(huì)引起組織T2弛豫時(shí)間的改變，引起組織T2的變化。常規(guī)T2WI可以監(jiān)測(cè)心肌水腫，但線(xiàn)圈引起的信號(hào)強(qiáng)度變化、運(yùn)動(dòng)偽影、快心律/心律失常時(shí)的信號(hào)丟失以及慢血流區(qū)域的不完全血液抑制會(huì)干擾圖像的最終成像質(zhì)量[34]。T2 mapping序列具有很好的可重復(fù)性，可以快速、準(zhǔn)確地量化心肌細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外水腫，因而被應(yīng)用于多種心臟疾病的水腫檢測(cè)及評(píng)估中。

多項(xiàng)研究證實(shí)，在ATC治療后的早期，心肌T2會(huì)出現(xiàn)顯著性升高[11,14,15,35]。心肌T2 的顯著性增高在初次用藥后的48 h內(nèi)即可發(fā)生[15]，但在ATC 治療后一年以上的患者中，僅觀(guān)察到心 肌Native T1 及ECV 的 增 高，T2 并 無(wú) 顯 著 性 變 化[14,16,20]。Haslbauer 等[14]的研究說(shuō)明了這一點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)ATC 治療后的早期階段(1 個(gè)月)心肌T2 顯著性增高，但隨著時(shí)間的推移，T2 值出現(xiàn)穩(wěn)步下降。這可能是由于在ATC 治療早期，炎性浸潤(rùn)導(dǎo)致的心肌水腫引起心肌T2 增高，隨著治療結(jié)束水腫逐漸消退，T2 值開(kāi)始下降，而由于細(xì)胞壞死、凋亡導(dǎo)致的間質(zhì)纖維化及細(xì)胞外容積擴(kuò)大，Native T1及ECV升高。

3.2.3 聯(lián)合Native T1 mapping、ECV 及T2 mapping 對(duì)AIC 進(jìn)行評(píng)估

最新的關(guān)于AIC 的動(dòng)物模型研究，聯(lián)合應(yīng)用了Native T1 mapping、ECV 及T2 mapping 序列，將ATC 治療后心肌病理生理學(xué)變化與CMR 圖像表現(xiàn)結(jié)合起來(lái)[35-36]。Farhad 等[36]對(duì)45 只小鼠AIC 模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)心肌T2 及ECV 的增加分別與心肌水腫及纖維化具有顯著相關(guān)性，并可以預(yù)測(cè)AIC 導(dǎo)致的小鼠遠(yuǎn)期死亡率；而LVEF 則沒(méi)有這個(gè)功能。Galan-Arriola 等[35]對(duì)構(gòu)建的豬AIC 模型進(jìn)行每?jī)芍芤淮蔚腃MR 檢查，隨訪(fǎng)至16 周并與組織病理學(xué)變化相對(duì)照。他們發(fā)現(xiàn)，最早發(fā)生的變化是T2 的增高，隨后才是Native T1 及ECV的增高和LVEF的下降；最初T2的顯著性增高僅與細(xì)胞內(nèi)水腫相關(guān)；如果在T2顯著升高時(shí)立刻停止ATC的使用，T2及心肌組織學(xué)的變化可以恢復(fù)。

總之，CMR 在監(jiān)測(cè)及評(píng)估AIC 方面具有獨(dú)特的價(jià)值。部分CMR 新技術(shù)，如FT 技術(shù)及mapping 技術(shù)為監(jiān)測(cè)和評(píng)估早期AIC的存在提供了新的選擇。目前還需要更進(jìn)一步的研究，以確定mapping技術(shù)檢測(cè)AIC的閾值，并解決其在不同機(jī)器中存在標(biāo)準(zhǔn)化差異的問(wèn)題。相信隨著研究的不斷深入，我們可以找到臨床干預(yù)及治療AIC 的最佳靶點(diǎn)，從而大大降低癌癥存活者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。