術(shù)前預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌微血管侵犯方法的研究進(jìn)展

董 萍，胡嘉航，彭 霞，張春霞，楊偉振

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院放射科，黑龍江 牡丹江 157011)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌中發(fā)生率最高的病理類型，是最常見惡性腫瘤致死病因之一?，F(xiàn)如今關(guān)于此病的治療方法有很多，但術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的機(jī)率仍很高。微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)是導(dǎo)致HCC患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對(duì)于臨床醫(yī)生選擇治療方案、評(píng)估復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面，有重要的參考價(jià)值[1]。目前主要通過術(shù)后病理學(xué)檢查來診斷MVI，而多項(xiàng)研究表明，術(shù)前影像學(xué)檢查及血清學(xué)檢查等對(duì)預(yù)測(cè)MVI也有一定的意義。本文針對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的方法進(jìn)行概述。

1 MVI的概述及其對(duì)肝癌預(yù)后的影響概述

惡性腫瘤可轉(zhuǎn)移侵犯血管形成癌栓，當(dāng)侵入微血管后，在顯微鏡下，于癌旁門靜脈分支等血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)存在于內(nèi)皮細(xì)胞，即形成MVI，目前主要的確診方法是術(shù)后病理學(xué)檢查，還根據(jù)MVI的個(gè)數(shù)及位置，對(duì)其進(jìn)行病理分級(jí)，分為3組：無MVI；低危組(近癌旁1 cm內(nèi)肝組織見5個(gè)以內(nèi)MVI)；高危組(5個(gè)以上MVI，或遠(yuǎn)癌旁1 cm外肝組織見MVI)[2]。MVI可進(jìn)一步發(fā)展，繼而導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而影響HCC患者生存率。有證據(jù)[3-4]表明經(jīng)肝切除術(shù)、肝移植術(shù)后的患者，若合并MVI陽性者更易發(fā)生復(fù)發(fā)，總生存率及肝癌特異生存率均會(huì)減低，且MVI高危組的患者復(fù)發(fā)幾率會(huì)更加明顯增高，提示MVI是HCC更具有侵襲性的特征之一。因此，如果能夠在術(shù)前盡早診斷MVI，臨床醫(yī)生就可以選擇最佳治療方案，對(duì)患者的預(yù)后有重要的意義。

2 MVI的血清學(xué)因素

2.1 炎癥相關(guān)因子炎癥反應(yīng)能夠破壞正常穩(wěn)態(tài)，改變血流信息，破壞機(jī)體免疫，影響肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HCC患者合并MVI時(shí)，血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)等一些參數(shù)也會(huì)發(fā)生改變。車宇等[5]研究發(fā)現(xiàn)NLR>3.75是預(yù)測(cè)MVI危險(xiǎn)的獨(dú)立因子，PLR作為預(yù)測(cè)MVI危險(xiǎn)的截?cái)嘀禐?116.08，且將PLR和NLR參數(shù)結(jié)合時(shí)診斷效能會(huì)更好。另外一項(xiàng)研究[6]則發(fā)現(xiàn)HCC患者的PLR≥140.67和腫瘤直徑≥5.35 cm與MVI的發(fā)生相關(guān)，是診斷MVI的危險(xiǎn)因素，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)合能更有效的預(yù)測(cè)MVI。參數(shù)比值的變化反映了參數(shù)的相對(duì)變化，會(huì)較單純參數(shù)變化更能有意義，未來可進(jìn)行大樣本研究來驗(yàn)證其可信性并尋找通用的截?cái)鄶?shù)值。

2.2 腫瘤標(biāo)記物(1)甲胎蛋白(Alphafetoprotein,AFP)：AFP是診斷HCC重要腫瘤標(biāo)志物之一，可用來評(píng)價(jià)HCC的侵襲能力，目前有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AFP水平也可預(yù)測(cè)MVI的發(fā)生，Wang等[7]研究HCC患者,發(fā)現(xiàn)當(dāng)AFP>400 ng/mL，可以預(yù)測(cè)MVI的發(fā)生，是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。雖然目前研究尚沒有通過一的截?cái)嘀?，但高水平AFP對(duì)MVI發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值是存在的，未來需進(jìn)一步研究。(2)凝血酶原前體蛋白Ⅱ(Protein Induced Vitamin K Absence or Antagonist-II,PIVKA-Ⅱ)：又稱為脫-γ-羧基凝血酶原，是診斷HCC的另一重要指標(biāo)，許多學(xué)者研究了其與MVI發(fā)生的相關(guān)性，提示二者存在相關(guān)性，認(rèn)為血清PIVKA-Ⅱ水平可作為 MVI 的預(yù)測(cè)因子，但最佳截?cái)嘀瞪胁唤y(tǒng)一。姚嵐清等[8]研究發(fā)現(xiàn)PIVKA-Ⅱ≥516 mAU/mL是HCC患者發(fā)生MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且聯(lián)合中心粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、腫瘤直徑建立了診斷模型，該模型用于診斷MVI的特異度為83%。(3)血漿游離微小核糖核酸(microRNA)：microRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有重要作用，對(duì)于輔助HCC早期診斷具有較高價(jià)值，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其與MVI發(fā)生也有關(guān)系，研究[9]發(fā)現(xiàn)血清miR-125b水平減低可以作為獨(dú)立因子，用于在術(shù)前預(yù)測(cè)HCC患者合并MVI，并且血清miR-125b與腫瘤大小、AFP水平結(jié)合可以更好的預(yù)測(cè)MVI的存在。

3 MVI的影像學(xué)診斷方法

3.1 超聲檢查超聲檢查因其操作簡便、無輻射、無創(chuàng)等特點(diǎn)，常用于早期篩查HCC，是最常用的影像學(xué)檢查方法。近年來，關(guān)于超聲診斷MVI方面的研究越來越多，有研究發(fā)現(xiàn)[10]發(fā)現(xiàn)超聲檢查腫瘤邊緣不光滑、瘤周強(qiáng)化作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素來預(yù)測(cè)HCC發(fā)生MVI。HCC病變多以肝動(dòng)脈供血為主，HCC發(fā)生MVI時(shí)，微血管循環(huán)也會(huì)發(fā)生變化，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)檢查可提示其血流動(dòng)力學(xué)的變化。趙盛發(fā)等[11]通過研究HCC腫瘤合并MVI時(shí)的強(qiáng)化模式，結(jié)果表明隨著時(shí)間延長至門靜脈期、延遲期時(shí)，腫瘤的強(qiáng)化程度降低明顯，CEUS呈快速廓清的狀態(tài)，在預(yù)測(cè)MVI方面具有重要意義。但由于機(jī)器不統(tǒng)一，且超聲檢查存在明顯的個(gè)人主觀色彩，因此目前還沒有統(tǒng)一客觀的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 CT檢查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT常用于HCC的診斷以及分期，研究發(fā)現(xiàn)也可將其用于術(shù)前預(yù)測(cè)MVI發(fā)生。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣不光滑、暈征、腫瘤包膜不存在、門靜脈期CT值增高是HCC合并MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且還將四者聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)MVI的價(jià)值高于單獨(dú)診斷。何濤等[13]通過研究患者術(shù)前CT圖像，不僅證實(shí)了增強(qiáng)CT下包膜不完整或缺失可以預(yù)測(cè)HCC發(fā)生MVI，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)血清DCP高水平、腫瘤直徑大與增強(qiáng)CT聯(lián)合能提高預(yù)測(cè)能力，具有較高的敏感度及特異度。但目前尚沒有統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的診斷規(guī)則。

3.3 MRI檢查MRI具有無輻射、軟組織識(shí)別能力好等優(yōu)點(diǎn)，因此在評(píng)估是否侵犯血管以及周圍轉(zhuǎn)移方面有更好的優(yōu)勢(shì)。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)能反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，當(dāng)肝癌病變發(fā)生MVI時(shí)，組織水分子的擴(kuò)散會(huì)發(fā)生變化，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)也會(huì)發(fā)生改變。Rao等[14]的研究發(fā)現(xiàn)伴有MVI的HCC病變ADC值會(huì)低于MVI陰性病變，且前者T1弛豫時(shí)間的降低率更低，該值低于44.9%結(jié)合ADC值低于1 553.5 s/mm2可較好預(yù)測(cè)HCC發(fā)生MVI。

3.4 PET檢查PET在診斷HCC以及評(píng)價(jià)療效方面具有重要意義，能夠提供復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等信息。通常用18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value,SUV)來反映腫瘤代謝情況，SUV值與腫瘤惡性程度成正比，因此有學(xué)者研究[15]發(fā)現(xiàn)SUVMAX可預(yù)測(cè)HCC患者M(jìn)VI陽性，TLR即腫瘤SUV最大值SUVMAX與正常肝臟SUV均值SUVmean比值，研究還發(fā)現(xiàn)TLR是預(yù)測(cè)HCC存在MVI風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，最佳斷值為1.3，并且將TLR值與AFP值、腫瘤直徑聯(lián)合建立預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)效能更好。目前有關(guān)于PET預(yù)測(cè)MVI方面的研究還不多，并且研究的樣本量也較小，未來可以進(jìn)行更多的研究。

3.5 影像組學(xué)影像組學(xué)[16]是指從影像(超聲、CT、MR和PET)圖像內(nèi)自動(dòng)提取出大量人眼無法觀察到的紋理特征信息，進(jìn)一步采用統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行篩選，得出真正反映病變信息的因素，最終建立診斷模型，用于疾病的診斷及評(píng)價(jià)預(yù)后等。Hu等[17]建立并驗(yàn)證了一種基于超聲的影像組學(xué)評(píng)分模型，且該模型是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，將其與AFP、腫瘤大小相結(jié)合建立列線圖，并發(fā)現(xiàn)該列線圖能提高預(yù)測(cè)效果。Zhang等[18]基于增強(qiáng)CT分析HCC腫瘤圖像紋理特征來評(píng)估MVI的價(jià)值，并建立了一種基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型，用于在術(shù)前預(yù)測(cè)HCC的MVI存在及危險(xiǎn)度，發(fā)現(xiàn)其具有良好的可靠性。

基于MRI影像組學(xué)在術(shù)前預(yù)測(cè)HCC的MVI方面的研究也有一定進(jìn)展。Nebbia[19]等研究發(fā)現(xiàn)從腫瘤區(qū)域提取特征效果最好，在T2序列提取特征預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.81，在門靜脈序列提取特征預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.79，二者結(jié)合預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.87，提示在MRI影像組學(xué)預(yù)測(cè)MVI具有意義。Yang等[20]開發(fā)并驗(yàn)證了一種列線圖在術(shù)前預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌MVI，該研究基于術(shù)前釓酸增強(qiáng)MRI，對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行選擇，發(fā)現(xiàn)較高AFP水平、腫瘤邊緣不光滑、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化以及肝膽期T1序列影像組學(xué)特征是MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，整合呈列線圖可以更好的預(yù)測(cè)HCC發(fā)生MVI風(fēng)險(xiǎn)。

影像組學(xué)是一種新興領(lǐng)域，目前在多種疾病的診斷、分級(jí)、評(píng)估預(yù)后生存等方面都有研究，這種方法具有無創(chuàng)、便捷等特點(diǎn)，無需增加多余的檢查，在已有的影像學(xué)圖像上即可進(jìn)行分析，應(yīng)用在術(shù)前診斷MVI方面也具有廣闊的發(fā)展前景，未來可以廣泛并深入的研究。

4 MVI的現(xiàn)狀與未來

MVI對(duì)肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要意義，因此積極尋找術(shù)前、無創(chuàng)、高質(zhì)的評(píng)估方法是目前研究的重點(diǎn)。近年來有關(guān)于MVI方面的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，目前可通過某些血清學(xué)因素、影像學(xué)檢查等在術(shù)前對(duì)MVI進(jìn)行預(yù)測(cè)，但研究數(shù)量仍不夠大，某些因素預(yù)測(cè)MVI的臨界值上存在著差異；多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)多因素聯(lián)合診斷的效能更好，但各個(gè)研究聯(lián)合的因素也各不相同，診斷效能沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此未來還需要大量大樣本、多因素、多次數(shù)研究來提高可信度，從而構(gòu)建出統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)、高效的最佳術(shù)前預(yù)測(cè)MVI模型，便于HCC患者術(shù)前選擇更適宜的治療方案，進(jìn)而改善術(shù)后的預(yù)后及提高生存率。