物理療法調(diào)節(jié)失眠障礙細(xì)胞因子水平的研究進(jìn)展

賈志梅，高曉玲

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，太原030001)

失眠障礙是最常見(jiàn)的睡眠問(wèn)題之一，是以無(wú)法入睡或睡眠維持困難，伴日間功能損害為主的一種主觀體驗(yàn)[1]。正常人的睡眠覺(jué)醒狀態(tài)隨著晝夜節(jié)律周期性轉(zhuǎn)化。

1 失眠障礙的發(fā)生機(jī)制

關(guān)于失眠障礙的發(fā)生機(jī)制眾說(shuō)紛紜，目前比較公認(rèn)的有過(guò)度覺(jué)醒假說(shuō)[2]和認(rèn)知假說(shuō)[3]，而從人體中成功提取睡眠物質(zhì)的研究，使睡眠的“體液學(xué)說(shuō)”引起關(guān)注。在失眠障礙的發(fā)生過(guò)程中，有中樞神經(jīng)物質(zhì)的參與，也有內(nèi)分泌激素水平的異常。睡眠和免疫系統(tǒng)之間雙向聯(lián)系，使機(jī)體在免疫系統(tǒng)激活和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)生睡眠節(jié)律的改變，睡眠亦反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能[4]。近年來(lái)，在促進(jìn)多學(xué)科、多系統(tǒng)交叉聯(lián)合培養(yǎng)的科研背景下，細(xì)胞因子作為免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌三大系統(tǒng)之間信息交流的重要分子，同神經(jīng)遞質(zhì)和體內(nèi)激素一樣，在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[5]。

2 失眠障礙與細(xì)胞因子

研究發(fā)現(xiàn)睡眠的缺失或異常改變會(huì)刺激機(jī)體免疫細(xì)胞因子作用于特定的中樞結(jié)構(gòu)影響睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)，其在腦內(nèi)的含量也隨睡眠節(jié)律發(fā)生改變[6,7]。其中，關(guān)于白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)的研究最為廣泛[8]。

2.1 失眠障礙IL-1水平的變化

IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，包括IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1ra)。研究表明，健康成人在完全剝奪睡眠40 h后，血漿內(nèi)IL-1β的含量隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[9]。動(dòng)物睡眠被剝奪72 h后，IL -1β表達(dá)水平較對(duì)照組升高2.55倍，且內(nèi)源性IL-1β蛋白表達(dá)也顯著升高[10]，而經(jīng)外源性補(bǔ)充IL-1β后，非快動(dòng)眼睡眠時(shí)程可以得到顯著延長(zhǎng)[11]。其可能是通過(guò)抑制5-羥色胺能神經(jīng)元功能來(lái)調(diào)節(jié)睡眠。Krueger[12]進(jìn)一步證明IL-1可能通過(guò)活化核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)增加睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)的酶和受體的活性而誘導(dǎo)睡眠。

2.2 失眠障礙IL-6水平的變化

IL-6由單核細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，單核細(xì)胞占絕大多數(shù)[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，失眠患者睡眠時(shí)間越短，深度越淺，血清中IL-6水平越高，表明睡眠缺失與IL-6水平密切相關(guān)[14]。實(shí)驗(yàn)研究表明，IL-6基因敲除小鼠24 h記錄期內(nèi)快動(dòng)眼睡眠(rapid eye-movement sleep，REMS)較正常組多出約30%的時(shí)間，而給健康人用重組人IL-6后REMS明顯減少，同時(shí)出現(xiàn)白天疲倦、注意力不集中等表現(xiàn)[15,16]。因此，探索睡眠相關(guān)疾病時(shí)，主要將單核細(xì)胞分泌的IL-6水平的改變作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

2.3 失眠障礙TNF水平的變化

TNF具有廣泛的生物學(xué)活性，分TNF-α和TNF-β兩類(lèi)，前者主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者由T、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。兩者氨基酸序列具有高度同源性，具有共同受體，生物學(xué)功能相似。TNF主要參與炎癥反應(yīng)，其對(duì)睡眠的影響主要表現(xiàn)在其可刺激迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，通過(guò)促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)和各種細(xì)胞的生長(zhǎng)，參與睡眠、人體生物鐘的調(diào)節(jié)[17]。

大腦中IL、TNF的變化引起睡眠時(shí)相的改變，最終導(dǎo)致失眠。因此，穩(wěn)定機(jī)體細(xì)胞因子水平是保證健康睡眠的重要條件。

3 物理療法對(duì)失眠障礙細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)作用

藥物治療曾因起效快、效果顯著等特點(diǎn)成為治療失眠的主流方法，但因其具有耐藥性和依賴(lài)性，且藥物的宿醉反應(yīng)會(huì)造成日間睡眠增加而影響夜間睡眠，反而增加治療難度，逐漸被部分人群抗拒。尋求開(kāi)發(fā)治療失眠癥的新技術(shù)己成為研究失眠治療途徑的一個(gè)趨勢(shì)。

物理治療因無(wú)痛苦，無(wú)明顯不良反應(yīng)，舒適度高的優(yōu)勢(shì)，使其在臨床運(yùn)用中具有較高的依從性?，F(xiàn)有的調(diào)節(jié)失眠障礙的物理療法主要包括針刺、電、磁、聲等[18]。目前大多數(shù)治療失眠的機(jī)器都以通過(guò)外界物理因素改變機(jī)體腦電活動(dòng)、改變腦細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)來(lái)達(dá)到治療失眠的目的。而針刺、電、磁、聲等物理因素對(duì)視、聽(tīng)覺(jué)和皮膚感官等的刺激亦可影響機(jī)體內(nèi)激素的分泌。

3.1 針刺療法對(duì)細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)

作為一種機(jī)械刺激，針刺可激活外周神經(jīng)系統(tǒng)，傳遞神經(jīng)沖動(dòng)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮影響睡眠相關(guān)物質(zhì)的改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期。Bo等[19]研究發(fā)現(xiàn)蒙醫(yī)溫針可治療失眠大鼠，使其下丘腦、海馬和前額葉皮層中白介素IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α的水平明顯降低，同時(shí)其團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)蒙醫(yī)溫針療法可直接上調(diào)失眠大鼠體內(nèi)miR-101a水平，并且驗(yàn)證了蒙醫(yī)溫針改善失眠與miR-101a調(diào)節(jié)PAX8基因有直接關(guān)聯(lián)?；诖税咐芯浚芍樉氖且环N安全、有效的治療睡眠障礙的療法；但對(duì)于針刺部位的選擇及其療效差別，未來(lái)還需要進(jìn)行大樣本研究以獲得更多的數(shù)據(jù)支持。

3.2 電療法對(duì)細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)

以電項(xiàng)針為代表的電療法是高維濱教授創(chuàng)立的一種治療腦源性疾病的新療法。吳建麗等[20]通過(guò)觀察不同頻率電項(xiàng)針對(duì)睡眠剝奪大鼠下丘腦內(nèi)免疫因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量的影響，發(fā)現(xiàn)失眠模型組大鼠下丘腦IL-1β、IL-6和TNF-α濃度明顯低于空白組(健康大鼠)；而經(jīng)不同頻率電針刺激治療后發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，各頻率刺激組IL-1β、IL-6和TNF-α濃度均升高；各頻率刺激組之間比較，2 Hz刺激組下丘腦IL-1β、IL-6和TNF-α含量高于50 Hz和100 Hz組，50 Hz組和100 Hz組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)電項(xiàng)針療法治療失眠有效，且不同頻率電項(xiàng)針治療比較，2 Hz刺激組的促眠作用最好，其促眠作用的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)下丘腦內(nèi)免疫因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量相關(guān)。陳桂榮等[21]進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，失眠激活了大鼠Toll樣受體(toll-like receptor，TLR) /核因子κB(TLR/NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)通路，其TLR3、TLR4、髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1結(jié)合蛋白2(transforming growth factor-β activated kinase 1 binding protein 2，TAB2)及 NF-κB mRNA表達(dá)增強(qiáng)，其TLR3、TLR4、MyD88、TAB2及NF-κB分子的合成增多，引起炎癥因子IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α等分泌的增加，促使機(jī)體的免疫功能開(kāi)啟。經(jīng)電項(xiàng)針干預(yù)后，上述基因mRNA下降，各細(xì)胞因子的過(guò)度分泌得到抑制，在改善大鼠睡眠質(zhì)量的同時(shí)，其機(jī)體的免疫功能也恢復(fù)正常。因此，電針作為一種物理療法，無(wú)論是療效還是安全性均值得臨床推廣應(yīng)用。同時(shí)電針是否通過(guò)激活其他炎癥通路降低炎癥反應(yīng)而治療失眠，是眾多學(xué)者需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。另外，對(duì)部分失眠患者來(lái)說(shuō)，可能會(huì)因?yàn)閷?duì)此療法認(rèn)識(shí)的欠缺而產(chǎn)生心理上的不安及局部感官上的不適，這是我們臨床治療中須注意的問(wèn)題，針對(duì)此種情況，加強(qiáng)宣教是一種可行的舉措。

3.3 磁療法對(duì)細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)

重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)為代表的磁療法，主要通過(guò)改變刺激頻率，雙向調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能之間的平衡，引起人體內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)來(lái)治療疾病[22]。眾所周知，應(yīng)激、生活事件及精神疾病因素與失眠關(guān)聯(lián)密切。孫元鋒等[23]對(duì)35例原發(fā)性失眠患者采用超低頻TMS方法進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠改善有效率高達(dá)94.3%。朱蓓英等[24]通過(guò)對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能和血清炎癥細(xì)胞因子水平的影響研究發(fā)現(xiàn)，磁療聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法組相比單純磁療組，血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低更顯著。李旸等[25]研究同樣證實(shí)，低頻和高頻治療組可降低血清IL-2、IL-6和TNF-α水平，rTMS可能通過(guò)抑制血清促炎因子分泌，實(shí)現(xiàn)了對(duì)創(chuàng)傷應(yīng)激障礙患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。

磁療可通過(guò)改變細(xì)胞因子的含量來(lái)改善應(yīng)激及抑郁等患者的認(rèn)知功能，同時(shí)也有大量研究證實(shí)磁療可以通過(guò)改變神經(jīng)內(nèi)分泌等來(lái)改善睡眠，那么磁療是否可以通過(guò)影響免疫功能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌來(lái)調(diào)節(jié)改善睡眠，需要通過(guò)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證?？偟膩?lái)說(shuō)，rTMS為失眠障礙的治療開(kāi)創(chuàng)了新領(lǐng)域，也為研究睡眠的病理生理過(guò)程提供了新的研究方向。

3.4 聲療法對(duì)細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)

聲治療包括超聲波療法和電音樂(lè)療法等。李崖雪等[26]發(fā)現(xiàn)“傍刺阿是穴”結(jié)合音樂(lè)療法治療亞健康失眠具有較好的臨床療效，可顯著改善失眠患者日間功能及睡眠質(zhì)量，對(duì)其體內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、IL-1和TNF-α等物質(zhì)具有良性的調(diào)節(jié)作用。音樂(lè)療法通過(guò)何種機(jī)制來(lái)改變細(xì)胞因子的變化進(jìn)而調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律，是研究者進(jìn)一步研究的方向。另外，合適音樂(lè)的選擇及超聲波治療的時(shí)效性均可能是患者棄療的原因，需要格外關(guān)注。

4 小結(jié)與展望

失眠在全球范圍內(nèi)廣泛流行，在許多生理和心理疾病中都有很大影響，涉及多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其負(fù)面影響較為廣泛。有研究者運(yùn)用電、磁、聲等物理因素聯(lián)合藥物治療及其他技術(shù)已取得一定療效，但既往研究均為小樣本試驗(yàn)，仍需大量臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步支持。