青斑樣血管病治療研究進(jìn)展

唐 彪，慈 超

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院)皮膚性病科，安徽 蕪湖 241001)

青斑樣血管病(Livedoid vasculopathy，LV)是一種少見的慢性、復(fù)發(fā)性、血管閉塞性皮膚病，好發(fā)于下肢踝部周圍，表現(xiàn)為局部網(wǎng)狀青斑、潰瘍及星狀象牙白色萎縮性瘢痕，同時(shí)伴有疼痛。該病最早于 1955年由Feldaker等[1]首次報(bào)道，曾命名為節(jié)段性透明性血管炎(Segmental hyalinizing vasculitis)、青斑樣血管炎(Livedoid vasculitis)或白色萎縮(Atrophie blanche)，現(xiàn)認(rèn)為其本質(zhì)為血管堵塞性疾病，故目前公認(rèn)命名為青斑樣血管病。LV發(fā)生的病理機(jī)制尚不完全明確，目前認(rèn)為與血液高凝狀態(tài)及炎癥有關(guān)。由于發(fā)病率低且缺少多中心研究成果，故治療本病是巨大挑戰(zhàn)。目前本病治療藥物多樣，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將其治療進(jìn)展綜述如下。

1 系統(tǒng)性抗凝劑

凝血與抗凝系統(tǒng)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)共同維持人體出凝血功能及血液循環(huán)的正常維持。目前LV患者皮損組織病理檢查發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)血管管腔血栓形成及血管閉塞，提示LV的發(fā)生與血液高凝狀態(tài)及血管堵塞有關(guān)，故系統(tǒng)性抗凝劑是治療LV的首選藥物。臨床常用的抗凝劑包括低分子肝素、華法林、利伐沙班、阿哌沙班等。Weishaupt等[2]行多中心數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示肝素是最有效的治療藥物，肝素治療的17例患者中12例(71%)取得明顯效果，且主張抗凝劑應(yīng)該作為單一治療藥物的首選。Micieli等[3]系統(tǒng)回顧了339例LV患者的治療方案，單一藥物治療方案中系統(tǒng)性抗凝劑是最常用的藥物，總共63例患者使用抗凝劑，其中62例獲得良好療效，有效率達(dá)到98%。34例患者使用利伐沙班，是使用頻率(54%)最高的抗凝劑，肝素、華法林、氟茚二酮等抗凝劑亦有使用。共有9例患者治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，以月經(jīng)量過多為主。近年來利伐沙班治療LV受到了越來越多的關(guān)注。利伐沙班是一種新型口服抗凝劑，可選擇性抑制凝血因子Xa，而Xa因子是內(nèi)外源性凝血通路共同途徑的開始，能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成，利伐沙班能高度選擇性地與Xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。臨床上利伐沙班主要被用來治療或預(yù)防血栓塞栓性疾病，如靜脈血栓栓塞、非瓣膜病心房顫動。目前已有多個(gè)研究[4]報(bào)道證實(shí)利伐沙班治療LV的有效性和安全性，利伐沙班不僅可以緩解疼痛，同時(shí)利于潰瘍愈合，可顯著改善患者生存質(zhì)量。Drerup報(bào)道可通過延長利伐沙班用藥時(shí)間來預(yù)防LV復(fù)發(fā)。利伐沙班常用給藥劑量為10～20 mg/d，分一次或兩次口服，非注射給藥且無需常規(guī)監(jiān)測監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化率(International normalized ratio，INR)，大大提高了患者的依從性。2017年日本學(xué)者報(bào)道[5]了1例73歲女性LV患者，使用新型Xa拮抗劑阿哌沙班10 mg/d治療，患者疼痛癥狀迅速緩解，且下肢潰瘍8周愈合，隨訪5個(gè)月無復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生。

2 抗血小板藥物

血小板在機(jī)體止血及血栓形成過程中發(fā)揮重要作用，血小板聚集可引起血液高凝易栓狀態(tài)，從而參與LV的發(fā)病?？寡“逅幬锸浅Ｓ脝我化煼ㄟx擇藥物，亦可與其他藥物聯(lián)合使用治療LV?？寡“逅幬锇ò⑺酒チ?、雙嘧達(dá)莫、己酮可可堿、西洛他唑等，其中阿司匹林是最常用的，劑量為75～325 mg/d，通過抑制環(huán)氧化酶阻礙血栓素A2、前列腺素I2生成，從而舒張血管，預(yù)防和阻止血栓形成，促進(jìn)潰瘍愈合。Khoury等報(bào)道1例具有鐮狀細(xì)胞特質(zhì)的LV患者對阿司匹林治療有顯著療效。雙嘧達(dá)莫可抑制血栓素A2合成，但刺激前列腺素I2釋放，常與阿司匹林聯(lián)合使用治療LV，推薦劑量為150 mg/d，分3次口服。己酮可可堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能夠降低血液粘稠度，減少血小板聚集和血栓形成，推薦劑量為400 mg，每日3次口服。Krueger[6]等聯(lián)合使用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫及己酮可可堿治療一例LV合并多發(fā)性神經(jīng)炎患者并取得積極療效，患者雙下肢潰瘍愈合疼痛緩解，隨訪未見復(fù)發(fā)。鹽酸沙格雷酯是5-羥色胺(5-HT)2A受體拮抗劑，能夠特異性結(jié)合5-HT受體，從而抑制血小板凝集及血管收縮，可用于治療LV，劑量300 mg/d口服[7]。西洛他唑是一種強(qiáng)有力的磷酸二酯酶3A抑制劑，有抑制血小板聚集和抗血栓形成作用，Mendiratta等認(rèn)為西洛他唑可用于治療難治性LV，劑量為50 mg/d口服。

3 溶栓劑

LV的組織病理有血栓形成，其發(fā)生與高水平纖溶酶原激活物抑制劑(Plasminogen activator inhibitor，PAI) 有關(guān)，PA可拮抗纖溶通路，故溶栓劑對其治療有效。PAI-1在LV患者中的表達(dá)增強(qiáng)和基因型多態(tài)性已被觀察到，從而推測PAI-1可能參與了LV的發(fā)病機(jī)制，且PAI-1可能是LV潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[8]。組織纖溶酶原激活劑(Tissue plasminogen activator，tPA)和重組組織纖溶酶原激活劑(rtPA)是凝血過程中內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)的主要抑制成分，同時(shí)參與了血栓形成、纖維化、傷口愈合、血管生成、炎癥、細(xì)胞遷移和粘附等病理生理活動，能夠溶解微血栓、恢復(fù)血液循環(huán)，從而促進(jìn)LV潰瘍的愈合。靜脈使用tPA的推薦劑量為前6 h 10 mg，以后每天10 mg，連續(xù)14 d。溶栓劑一般推薦用于其他常規(guī)治療無效的LV患者，且溶栓治療后，需要維持抗血小板或抗凝劑治療。溶栓劑使用不良反應(yīng)包括頭疼、惡心、頸部或耳部疼痛、輕度視物模糊。

4 同化類固醇激素

同化類固醇激素是治療LV的常用單選藥物。包括達(dá)那唑、司坦唑醇，其中達(dá)那唑最常用。達(dá)那唑是一種人工合成的具有雄激素活性的類固醇，同時(shí)有纖溶作用，常用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、低纖溶酶原血癥、蛋白C缺陷、遺傳性血管性水腫、抗凝血酶III缺乏以及血栓性血小板減少性紫癜。此外，達(dá)那唑能夠顯著降低血清脂蛋白a(LPa)水平，有學(xué)者報(bào)道[9]LPa水平增高與LV存在相關(guān)性，故可用于治療LV。低劑量達(dá)那唑(200 mg/d或4 mg/(kg·d))持續(xù)使用4～12周可獲得良好效果。不良反應(yīng)包括多毛、乳房萎縮、脫發(fā)、痤瘡、月經(jīng)紊亂等。

5 免疫抑制劑

抗凝、抗血小板治療基礎(chǔ)上增加免疫抑制劑能夠提高治療效果，但糖皮質(zhì)激素的使用仍存在爭議，一般建議在LV合并結(jié)締組織疾病[10-11](如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、原發(fā)性抗磷脂綜合征)時(shí)單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物使用，可取得良好效果。推薦劑量為相當(dāng)于潑尼松龍0.5～1 mg/(kg·d)。硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺均可用于治療LV，推薦劑量分別為2～3 mg/(kg·d)和1.5～2.5 mg/(kg·d)。Provenza等[12]使用甲氨蝶呤15 mg每周聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LV顯示無效。免疫抑制劑使用過程中需要注意感染、出血、骨髓抑制等不良反應(yīng)。

6 抗炎藥物

LV的發(fā)病與炎癥反應(yīng)有關(guān)，故可選用抗炎藥物進(jìn)行治療。秋水仙堿是最主要的并且有效的抗炎藥之一，其作用機(jī)制通過抑制中性粒細(xì)胞趨化參與抗炎，推薦劑量為0.5 mg，每日2次或3次，口服給藥。氨苯砜跟秋水仙堿有類似作用機(jī)制，推薦劑量為50～100 mg/d口服。柳氮磺吡啶的代謝產(chǎn)物5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)可以減少環(huán)氧化酶產(chǎn)物，包括血栓素A2，抑制血小板聚集，有利于潰瘍愈合。推薦劑量為1 g，每日3次口服[3]。多西環(huán)素具有抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性、抑制中性粒細(xì)胞趨化、減少炎癥因子釋放等作用。Keller等利用多西環(huán)素治療LV患者取得良好效果，推薦劑量為100 mg，2次/d口服。羥氯喹也被用于治療LV，推薦劑量為6.5 mg/(kg·d)口服，長期使用需要監(jiān)測眼底。雷公藤多甙具有抗炎、改善循環(huán)、抗凝活性，王慧娟等[13]對常規(guī)治療無效的12例青斑樣血管病患者，給予雷公藤多甙片聯(lián)合達(dá)那唑片、低分子肝素治療8～12周后，12例患者均痊愈，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外抗炎藥物單獨(dú)治療LV的報(bào)道及研究較少，仍需多中心大樣本研究加以證實(shí)。

7 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immu-noglobulins，IVIg)具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，為治療LV提供了一個(gè)新的治療選擇。Ozden等[14]分析了9例對免疫抑制劑及抗凝劑等治療抵抗的LV患者，給予大劑量IVIg(2g/k)每月治療1次，6例患者痊愈，3例患者部分緩解，隨訪半年有2例患者復(fù)發(fā)，但癥狀較前明顯減輕。Kofler等[15]回顧分析了25例使用IVIG治療的LV患者，評估患者潰瘍愈合、疼痛緩解及活動受限情況，其中68%(17/25)的患者癥狀完全緩解，96%(24/25)患者明顯改善，患者耐受性好。以上文獻(xiàn)表明IVIg治療LV快速安全有效，但確切機(jī)制尚未清楚。IVIg治療LV機(jī)制可能包括減少小血管免疫復(fù)合物沉積、溶解循環(huán)或組織中的免疫復(fù)合物、抑制血栓素合成、減少血管收縮。推薦劑量為0.4～2 g/(kg·d)，連續(xù)3～5 d，每月治療1次。因IVIg價(jià)格昂貴，給患者造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一般建議對其他治療無效的難治性LV可考慮選用。

8 血管舒張劑

血管痙攣和外周血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是LV的主要發(fā)病因素。多個(gè)報(bào)道表明使用血管舒張劑作為治療LV的輔助藥物有利于療效，包括硝苯地平、前列地爾、煙酸等。該類藥物治療LV臨床應(yīng)用較少，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要進(jìn)一步研究。

9 物理治療

高壓氧治療(Hyperbaric oxygen therapy，HBOT)可以通過刺激一氧化氮合成來增加組織氧結(jié)合及微循環(huán)灌注，亦可以促進(jìn)血管新生、纖維蛋白溶解、成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原形成，減少組織再灌注損傷，同時(shí)具有抑菌殺菌效應(yīng)，從而加速創(chuàng)面愈合。有學(xué)者[16]使用高壓氧治療LV患者取得積極療效，方法為每次90 min,每周5次，8例患者治療2～5周(平均3.4周)潰瘍?nèi)坑?，且未監(jiān)測到明顯不良反應(yīng)。補(bǔ)骨脂聯(lián)合長波紫外線(Psoralen plus ultraviolet A，PUVA)療法可以誘導(dǎo)免疫抑制因子的釋放，減少細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，改變外周血淋巴細(xì)胞亞型比例來應(yīng)答細(xì)胞因子。泰國學(xué)者[17]回顧分析了74例亞洲LV患者的臨床病程和長期預(yù)后，多數(shù)患者接受抗炎、抗血小板、免疫抑制聯(lián)合治療，同時(shí)輔以PUVA或者抗凝治療，大部分患者取得積極療效，故認(rèn)為附加PUVA治療是有前景的，且應(yīng)該進(jìn)一步研究。PUVA療法推薦初始UVA劑量為4 J/cm2，后每周增加0.5～1 J/cm2，累積劑量約為74～533 J/cm2。

10 預(yù)防和支持治療

吸煙能夠顯著減少外周血流量，損害血管內(nèi)皮，增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，從而加重LV患者組織缺氧，不利于潰瘍愈合。因此戒煙是一個(gè)重要的預(yù)防措施。9%～38%的慢性下肢靜脈功能不全的患者存在LV，臥床休息、抬高患肢、加壓療法都是有幫助的。避免環(huán)境溫度異常變化以及局部使用促進(jìn)循環(huán)藥物也是有效的預(yù)防措施。

11 其他療法

(1)酮色林是S2羥色胺受體阻滯劑，被報(bào)道對治療LV有效，劑量為20 mg口服，3次/d。它能夠阻止血清素的縮血管效應(yīng)，從而增加皮膚血流量。(2)托法替尼是一種JAK抑制劑，可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化抑制血管炎，被用來治療LV[18]。(3)生物制劑：國內(nèi)學(xué)者[19]利用依那西普治療了5名對類固醇激素、抗血小板或達(dá)那唑治療無效的LV患者，劑量為25～50 mg，每周1次，連續(xù)12周，所有患者的病情均顯著好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量顯著提高。(4)有報(bào)道[20]稱利用自體富血小板血漿(Platelet-rich plasma，PRP)聯(lián)合非甾體類抗炎藥治療LV取得良好療效。

綜上所述，青斑樣血管病是一種少見的皮膚病，容易被臨床醫(yī)生忽略或誤診，且目前尚無特效治療藥物和統(tǒng)一的治療方案，大多數(shù)患者需要聯(lián)合治療。很多個(gè)例報(bào)道的有效藥物尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來需要多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)和長期隨訪得出更加有力的證據(jù)，從而為臨床醫(yī)生治療LV提供依據(jù)和指導(dǎo)。