影像學(xué)判斷乳頭乳暈復(fù)合體受累的研究進(jìn)展

周藝默，張立娜

作者單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，沈陽 110001

乳腺癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率和女性死亡率排名第一的惡性腫瘤[1]，近年來更有年輕化發(fā)展趨勢，嚴(yán)重威脅女性身心健康。在外科手術(shù)、重建技術(shù)迅速發(fā)展及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的影響下，手術(shù)術(shù)式在腫瘤安全的基礎(chǔ)上更要求減少創(chuàng)傷、降低患者心理影響、提高患者生活質(zhì)量，因此在乳癌根治術(shù)基礎(chǔ)上優(yōu)化出現(xiàn)的保留乳房切除術(shù)(breast-conserving surgery，BCS)、保留皮膚乳房切除術(shù)(skin-sparing mastectomy，SSM)并一期重建術(shù)受到了更多患者的歡迎，并廣泛應(yīng)用于臨床中。在BCS和SSM中，乳頭乳暈復(fù)合體(nipple-areola complex，NAC)均需被切除，術(shù)后因乳頭缺失導(dǎo)致的患者對手術(shù)效果的不滿以及心理自卑是該術(shù)式的最大缺陷。然而在乳腺切除術(shù)后標(biāo)本中，臨床正常的乳頭隱匿性惡性侵犯的發(fā)生率為0%～58%[2-4]，造成很多不必要的NAC犧牲。為兼顧治療效果及患者的精神心理訴求，保留乳頭乳房切除術(shù)(nipple-sparing mastectomy，NSM)應(yīng)運(yùn)而生，術(shù)前判斷NAC是否受侵對手術(shù)術(shù)式的選擇起到?jīng)Q定性作用，但由于缺乏術(shù)前判斷NAC 受侵的金標(biāo)準(zhǔn)，選擇適合行NSM 的患者成為手術(shù)的重點(diǎn)及難點(diǎn)。影像學(xué)作為重要的輔助檢查手段，可為術(shù)者提供一定的參考信息。本文就應(yīng)用影像學(xué)方法術(shù)前預(yù)測NAC受累情況的研究進(jìn)展予以介紹。

1 乳腺X線攝影

乳腺X 線攝影具有成像速度快、價格低廉、顯示鈣化病變清晰等優(yōu)勢，目前是臨床乳腺篩查及疾病診斷的首選方法之一。關(guān)于影像預(yù)測NAC 受累的探索，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乳頭-腫瘤距離(nipple-tumor distance，NTD)，即乳頭基底部至腫瘤邊緣的最短距離是可靠的預(yù)測因素，且NAC 受累率與距離呈負(fù)相關(guān)[5-6]，但閾值的設(shè)定卻無定論，2 cm 是目前的常用閾值，Pirozzi 等[7]認(rèn)為閾值無法得到統(tǒng)一結(jié)論的原因是測量及活檢的選擇標(biāo)準(zhǔn)、不同病理類型的宏觀特征和侵襲模式在乳腺X 線攝影上表現(xiàn)的差異，尤其是導(dǎo)管原位癌，病理測量的浸潤范圍通常大于影像顯示的病灶范圍[8]；另一種解釋是距離的測量受患者臨床癥狀及壓迫程度影響較大[9]。乳腺X 線攝影顯示腫瘤大小的預(yù)測價值則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期，D′Alonzo 等[10]認(rèn)為主要原因是乳腺X 線攝影無法反映病灶邊緣的非侵襲部分。有學(xué)者認(rèn)為乳腺X 線攝影能夠提供信息的預(yù)測效能較低，Petit 等[11]在排除了腫瘤大?。? cm 或NTD＜1 cm 后，仍發(fā)現(xiàn)19%的NAC 受累陽性；Crowe 等[12]在考慮了腫瘤大小及中心位置腫瘤因素后發(fā)現(xiàn)，隱匿性NAC侵犯的發(fā)生率仍有16%。

Schecter 等[6]將NTD、腫瘤大小及分期聯(lián)合分析，推導(dǎo)出NAC 受累預(yù)測模型的方程N(yùn)ACIS=(3.663×大小)+(2.978×分期)-(0.808×距離)-1.465，結(jié)果NACIS≥-0.3665 認(rèn)為NAC 受累陽性，NACIS＜-0.3665 認(rèn)為NAC 受累陰性，敏感度、特異度及陰性預(yù)測值達(dá)92%、77%及93%，可用于臨床選擇NSM 的適應(yīng)人群。這一結(jié)果讓人振奮，但因該方法中腫瘤的大小和分期最終依賴于病理結(jié)果，大大限制了臨床的應(yīng)用范圍。

盡管乳腺X 線攝影能夠提供一定的預(yù)測信息，但目前的研究多集中于傳統(tǒng)X 線攝影，尤其對于致密性腺體診斷效能有限，正是因為傳統(tǒng)X 線攝影難以顯示軟組織的細(xì)微改變，使傳統(tǒng)X 線攝影對于NAC 受累的預(yù)測基本依賴于間接征象。一些基于X 線檢查的新技術(shù)如乳腺三維斷層攝影、對比增強(qiáng)乳腺X 線攝影有著廣闊的應(yīng)用前景，一些預(yù)測因素的診斷價值可能優(yōu)于傳統(tǒng)乳腺X線攝影[13-14]，筆者期待更多研究填補(bǔ)這一空白。

2 超聲

乳腺超聲是評估乳腺腫塊良惡性的常用檢查手段，具有動態(tài)觀察、結(jié)合血流及彈性指數(shù)分析病變性質(zhì)的特點(diǎn)，且對于觀察導(dǎo)管內(nèi)病變有著獨(dú)特的優(yōu)勢。然而由于NAC 位于淺表位置、腺體內(nèi)導(dǎo)管系統(tǒng)匯聚的復(fù)雜解剖特性[15]，以及結(jié)果過于依賴操作者水平的特點(diǎn)[16]，超聲很難評估乳頭下病變及NAC受累的情況。Hwang等[2]的研究認(rèn)為超聲檢查對預(yù)測NAC受侵沒有顯著意義。若使用NTD 作為預(yù)測因素，Dent 等[17]發(fā)現(xiàn)截斷距離設(shè)定為2 cm和1 cm時，NAC的受累率沒有顯著差異，與磁共振結(jié)果一致。但相比于磁共振的三維成像，超聲二維成像的特點(diǎn)限制了其測量腫瘤大小及NTD 的準(zhǔn)確性[18]。Lim 等[9]沒有采用BI-RADS 系統(tǒng)中規(guī)定的特征進(jìn)行分析，而是將腫瘤與乳頭間的位置關(guān)系歸納為乳暈下型(腫瘤位于乳頭下方但不接觸乳頭)，導(dǎo)管擴(kuò)張型(腫瘤位于乳頭下方并伴有導(dǎo)管擴(kuò)張)和浸潤型(腫瘤接觸或侵犯NAC的任何部分)，并發(fā)現(xiàn)浸潤型乳頭受累率最高。

因超聲成像原理導(dǎo)致NAC 等淺表結(jié)構(gòu)觀察受限，常規(guī)參數(shù)可能提供的信息較少，但Lim 的報道所關(guān)注的非常規(guī)特征，給后續(xù)應(yīng)用超聲觀察淺表器官提供了新的思路；另外如彈性成像在NAC受侵方面研究的缺失，仍是未來可以探索的方向。

3 磁共振成像

乳腺動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像對NAC 的受累的研究相對更加深入。

2019 年，《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019 年版)》建議將MRI 作為乳腺X 線、乳腺臨床體檢及乳腺超聲以外的補(bǔ)充檢查措施。

3.1 直接征象，正常乳頭MRI強(qiáng)化模式的破壞

盡管已有文獻(xiàn)[19]提到受累的NAC會出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，但多集中于NAC的單側(cè)強(qiáng)化、增厚、異常強(qiáng)化方式或與正常組織分界的消失，且結(jié)論是與對側(cè)正常乳頭對比后得出。磁共振作為顯示軟組織的最佳成像方式，能夠提供如NAC強(qiáng)化、增厚，或腫瘤與NAC 連接等提示NAC 受累的直接證據(jù)[17]。除Friedman等[20]于1997年在1.0 T磁共振上對小樣本正常乳頭形態(tài)進(jìn)行描述外，正常乳頭與腫瘤侵犯的乳頭的影像特點(diǎn)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同放射醫(yī)師評價乳頭病變的巨大差異。2019 年Gao 等[21]通過對265名女性的530個正常乳頭進(jìn)行回顧性觀察研究，將正常乳頭的形態(tài)及強(qiáng)化特征進(jìn)行了定義，即：乳頭形態(tài)指的是根據(jù)乳頭的形狀來定義的乳頭外輪廓，被描述為外翻、扁平或凹陷；乳頭強(qiáng)化最外層為表面線性增強(qiáng)(surface linear enhancement，SLE)，指位于皮膚水平邊緣薄而光滑的乳頭表面強(qiáng)化，其強(qiáng)化程度大于鄰近皮膚；緊接SLE 下方未見強(qiáng)化的區(qū)域被稱為無強(qiáng)化區(qū)(no enhancement zone，NEZ)，內(nèi)部乳頭強(qiáng)化指NEZ 區(qū)以下但乳頭基部以上的乳頭強(qiáng)化，具有可辨識的線狀或斑片狀強(qiáng)化模式。

在確定了正常乳頭的MR 特征后，作者在生理學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)行了影像-病理學(xué)相關(guān)性分析，使后續(xù)對于病變的MR 異常強(qiáng)化模式研究具備病理基礎(chǔ)的支持。病變導(dǎo)致的異常強(qiáng)化模式包括：(1)正常結(jié)構(gòu)的破壞，如Paget 病中表皮層的侵犯導(dǎo)致MRI 上正常SLE 的缺失；腫瘤浸潤真皮可使NEZ 和正常內(nèi)部強(qiáng)化消失；腫瘤浸潤時常伴有乳頭的嚴(yán)重畸形或乳頭溢液，這一發(fā)現(xiàn)與Sakamoto等[19]的研究結(jié)果一致。但由于一部分以乳房內(nèi)部為中心的乳腺癌通常由乳頭基底部開始侵犯，造成的乳頭部強(qiáng)化模式的破壞可能非常輕微；(2)正常邊界的破壞，即超出了正常解剖的范圍的乳頭強(qiáng)化，這一特點(diǎn)的另一作用是NSM 后，評價保留的NAC 及剩余乳房組織是否存在腫瘤復(fù)發(fā)；(3)強(qiáng)化程度異常，正常的生理性乳頭強(qiáng)化幾乎總是小于或等于同側(cè)背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，當(dāng)強(qiáng)化程度明顯升高，尤其是雙側(cè)不對稱時通常需要進(jìn)一步關(guān)注。

3.2 間接征象

3.2.1 磁共振相關(guān)參數(shù)

在磁共振圖像顯示的眾多信息中，用于評價NAC 受累的因素包括腫瘤位置、大小、NTD、淋巴結(jié)狀態(tài)等[5,23,25]，NTD 是目前認(rèn)可度最高的預(yù)測因素[10,29],相比于乳腺X線攝影，MRI測量結(jié)果更為客觀。但對于NTD 的測量方法尚未達(dá)成共識，常見方法包括增強(qiáng)圖像上軸位或矢狀位直接測量乳頭與腫瘤間距離、增強(qiáng)圖像上乳頭-胸壁與腫瘤-胸壁的代數(shù)差，以及在最大信號強(qiáng)度投影或多平面重建圖像上直接測量[18,26,30]。最新的研究顯示，利用動態(tài)增強(qiáng)圖像進(jìn)行三維立體自動分割后測算的距離較二維手動測量結(jié)果更為準(zhǔn)確[28,31]。早期研究建議將NTD 大于等于2 cm 作為NSM 的納入標(biāo)準(zhǔn)[27,32]，Mariscotti等[26]分別測試了閾值為5 mm、10 mm及15 mm，認(rèn)為在10 mm時敏感度與特異度可達(dá)到最佳平衡，敏感度82%，特異度72%，準(zhǔn)確度79%，與部分學(xué)者的研究結(jié)果一致[10,17]。但Steen 等[27]卻認(rèn)為，若將閾值設(shè)置為1 cm，甚至是仔細(xì)地詢問病史和體格檢查(敏感度61%)也比磁共振成像(敏感度56%)在檢測隱匿性乳頭乳暈受累方面更敏感。有學(xué)者試圖向更短的距離探索[22,33]，Ponzone 等[24]的前瞻性研究則推薦將可施行NSM 的閾值縮短至5 mm，但Mariscotti等[26]認(rèn)為5 mm時特異度將低至57%。對于腫瘤大小能否預(yù)測NAC 受累仍存在分歧，盡管普遍認(rèn)為腫瘤直徑越大，NAC 受累率越高，但反對者認(rèn)為真正影響NAC受累情況的應(yīng)是腫瘤體積占乳房總體積的比值[26]，腫瘤大小這一單一因素?zé)o法預(yù)測。還有研究認(rèn)為腫瘤大小與NTD 呈負(fù)相關(guān)，因為更大的腫瘤體積勢必會造成NTD 的縮小[34-35]。而針對腫瘤位置對預(yù)測結(jié)果準(zhǔn)確性的矛盾主要存在于對中央?yún)^(qū)及外周區(qū)定位的不同，但越靠近中央?yún)^(qū)的腫瘤相較于外周更易造成乳頭受累可以達(dá)成共識[36]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是潛在的危險因素，NAC受累可能與淋巴結(jié)陽性有關(guān)，但與受累淋巴結(jié)的絕對數(shù)目相關(guān)性較低[37]，該因素一般不作為獨(dú)立預(yù)測因素。

3.2.2 NAC-腫瘤間連續(xù)強(qiáng)化征

腫瘤從原發(fā)部位浸潤乳頭的方式，主要分為經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)浸潤[38]或通過間質(zhì)浸潤[39]，有時可出現(xiàn)原發(fā)病灶與被腫瘤累及的乳頭間的跳躍征象[38]，但無論哪種方式，浸潤均是在乳房內(nèi)由原發(fā)腫瘤處向乳頭方向擴(kuò)散，因此可能有征象提示兩者連續(xù)。有研究證實(shí)了這一現(xiàn)象[20,30]，并將MRI增強(qiáng)掃描后上出現(xiàn)的連接原發(fā)病灶與乳頭的強(qiáng)化稱為MRI 連續(xù)強(qiáng)化征。文獻(xiàn)報道中連續(xù)強(qiáng)化征的出現(xiàn)率為19.7%～30.2%不等，陽性預(yù)測值介于38.8%～96.4%之間[40-41]。Sakamoto 等[19]認(rèn)為連續(xù)強(qiáng)化是預(yù)測乳頭受累的重要因素，并根據(jù)不同組織學(xué)類型列舉了可能出現(xiàn)的乳頭強(qiáng)化形態(tài)：如Paget 病常表現(xiàn)為皮膚強(qiáng)化或彌漫性強(qiáng)化、邊緣強(qiáng)化；導(dǎo)管原位癌表現(xiàn)為邊緣、導(dǎo)管周圍或線性強(qiáng)化。但在早期和延遲期圖像上同時評估后，只要NTD≤1 cm，任意強(qiáng)化方式的連續(xù)強(qiáng)化征與NTD的聯(lián)合診斷結(jié)果準(zhǔn)確度都是最高的[4]。Cho 等[30]將連續(xù)強(qiáng)化征與單側(cè)NAC 強(qiáng)化、NAC異常增厚對比結(jié)合具有較高的特異度和準(zhǔn)確度。Piato等[40]的研究證明，連續(xù)強(qiáng)化征與乳頭收縮聯(lián)合診斷特異度可達(dá)到97.7%；劉壯盛等[42]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)強(qiáng)化征評價NAC侵犯的陽性預(yù)測值(75.6%)低于陰性預(yù)測值(93.4%)，并推測出現(xiàn)這一結(jié)果的原因是如有導(dǎo)管內(nèi)增生性病變或?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀瘤時，可能出現(xiàn)類似連續(xù)強(qiáng)化征的線樣強(qiáng)化。

截至目前針對連續(xù)強(qiáng)化征的研究數(shù)量較少，原因之一可能是連續(xù)強(qiáng)化征的出現(xiàn)頻率較其他因素略低，數(shù)據(jù)樣本量偏少，但因其較高的特異性，在預(yù)測NAC 受累因素中占據(jù)重要的地位。總體來說，MRI 因其較高的空間分辨率及軟組織分辨率，在觀察如NAC 等小器官病變有其特有的優(yōu)勢，因此應(yīng)用最為廣泛，各類直接及間接征象及其參數(shù)研究也最為深入。

4 各影像學(xué)方式的聯(lián)合應(yīng)用

Seki等[25]進(jìn)一步結(jié)合鉬靶和MRI結(jié)果，提出NAC受累的臨床預(yù)測模型，將腫瘤大小≥4 cm、乳腺X 線攝影測量NTD＜1 cm、MRI 測量NTD＜1 cm、磁共振顯示乳頭強(qiáng)化、腫瘤位于中心位置、多中心/多灶性病變、臨床淋巴結(jié)受累這7 個預(yù)測因素分別量化為0 或1 分，通過總得分劃分為低(0～3 分)、中(4 分)、高(5～7 分)風(fēng)險組，幫助外科醫(yī)生能夠迅速評估NSM 的可行性。這一研究綜合了臨床體征、乳腺X 線攝影及MRI 參數(shù)，所需要的數(shù)據(jù)在臨床中也較容易獲得，能夠有效引導(dǎo)術(shù)前臨床決策。

NSM能夠明顯提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，越來越受到術(shù)者及患者的歡迎，術(shù)前明確NAC 受累風(fēng)險是關(guān)鍵問題，影像評估成為擬行NSM 患者重要的評估方式之一。目前的研究多集中于常規(guī)影像方法及序列，且多為回顧性研究，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)[43]、擴(kuò)散峰度成像、體素內(nèi)不相干運(yùn)動等序列可能提供更多信息，尤其DWI 已成為乳腺磁共振預(yù)測腫物良惡性的常用參數(shù)，能否將小視野掃描應(yīng)用于NAC 受累可能是未來的一個研究方向。盡管如此，僅通過影像仍是不夠的，臨床資料如乳頭異常臨床表現(xiàn)、年齡、病理組織學(xué)特點(diǎn)、淋巴結(jié)狀態(tài)及淋巴管浸潤，ER、PR 及HER-2 表達(dá)，BRCA 基因突變等[44]對NAC 受累的影響也是需要考慮的重要因素，合理結(jié)合影像與臨床信息有助于為患者提供最優(yōu)治療方案。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。